小柴胡湯輔助常規(guī)化療對Ⅱ-ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者CEA、CA199、CA125 水平的影響

盤鋒，陳運(yùn)芳

（1.正陽縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 正陽 463600；2.駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 駐馬店 463000）

肺癌是我國乃至全世界最常見的惡性腫瘤之一，其中絕大多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌[1]。肺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及多種因素與因子[2]。中晚期非小細(xì)胞肺癌具有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)，術(shù)后還需進(jìn)行放化療治療，后者可降低患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而延長患者生存時間，提高其生活質(zhì)量[3]。但長期進(jìn)行放化療對肺癌患者有一定損傷，易出現(xiàn)各種毒副反應(yīng)，且部分患者易出現(xiàn)耐藥性，使治療耐受度下降，從而降低治療效果[4]。近年來隨著中醫(yī)學(xué)的研究發(fā)展，當(dāng)前已有多種中藥應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療，部分取得了較好療效[5]。小柴胡湯屬于和解少陽的方劑之一，出自張仲景的《傷寒論》，具有和解少陽、扶正祛邪等功效[6]。腫瘤標(biāo)志物是一類惡性腫瘤患者特有的生化標(biāo)志物，在腫瘤患者體液、血液、尿液的表達(dá)水平高于健康人，因此在早期篩查惡性腫瘤中具有重要作用[7]。CEA、CA199、CA125 為常見的腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平可反映患者的預(yù)后與病情變化情況[8]。本研究主要探討小柴胡湯輔助常規(guī)化療對Ⅱ-ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者CEA、CA199、CA125 水平的影響，以明確中西醫(yī)結(jié)合治療的價值與機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年2 月—2020 年8 月正陽縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治的Ⅱ-ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者122 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①調(diào)查資料完整；②患者入院時處于病情穩(wěn)定期；③年齡20～70 歲；④卡氏評分（Karnofsky，KPS）≥60分；⑤預(yù)計生存期≥3 個月；⑥病理診斷為Ⅱ-ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌；⑦順利完成手術(shù)，具有術(shù)后放化療的指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療結(jié)束后失訪患者；②無法獲得治療相關(guān)資料或資料不完整的患者；③合并嚴(yán)重的心、腎和腦血管疾病患者；④術(shù)后病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌或肺良性腫瘤者；⑤存在放化療禁忌證者；⑥存在精神病史、腦器質(zhì)性疾病史者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字信封抽簽原則分為聯(lián)合組與對照組，各61 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)正陽縣人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意，并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

組織類型（高分化/中分化/低分化）聯(lián)合組 61 5.62±0.32 56.77±2.19 33/28 21.84±2.11 2.33±1.48 24 22/30/9對照組 61 5.55±0.28 56.10±3.87 34/27 21.19±3.89 2.67±1.24 25 24/28/9 t/χ2 值 0.122 0.544 0.033 0.411 0.309 0.034 0.156 P 值 0.921 0.489 0.856 0.661 0.671 0.854 0.925組別 例數(shù) 腫瘤最大直徑（cm） 年齡（歲） 臨床分期（Ⅱ期/ⅢA） （kg/m2） 病程（年） 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移體質(zhì)指數(shù)

1.2 方法

對照組給予常規(guī)放化療治療：采用6MVX 線切線野照射進(jìn)行放療，照射劑量48 Gy/24 次，2 Gy/次，1 次/d；化療使用環(huán)磷酰胺（美國百時美施貴寶公司，批號H20090547）500 mg/m2，第1 天靜脈滴注；紫杉醇（德國Baxter 公司，批號H20110407）175 mg/m2，第1 天靜脈滴注，21 d為1 個治療周期，觀察3 個治療周期。

聯(lián)合組在對照組治療基礎(chǔ)上給予小柴胡湯輔助治療：組方為柴胡24 g、大棗4 枚、黃芩9 g、半夏9 g、人參9 g、炙甘草9 g、生姜9 g，經(jīng)過正陽縣人民醫(yī)院中藥劑制備室制備小柴胡湯200 ml，隔日口服1 次，3 周為1 個治療周期，觀察3 個治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①術(shù)后恢復(fù)情況：記錄兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、術(shù)后胸管留置時間、術(shù)后住院時間；②毒副反應(yīng)情況：記錄兩組治療期間出現(xiàn)的放射性皮炎、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副反應(yīng)情況；③血清腫瘤標(biāo)志物含量變化：于治療前后空腹抽取靜脈血2～3 ml，分離血清后采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清CEA、CA199、CA125 含量，檢測試劑盒都購自上海生工公司，參考值：CEA ＞5 ng/ml，CA199 ＞37 U/ml，CA125 ＞35 U/ml；④T 淋巴細(xì)胞比例變化：于治療前后利用Epics Elite Esp 流式細(xì)胞計來檢測患者的CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例。

1.4 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 23.00 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較

兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、術(shù)后胸管留置時間、術(shù)后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較（±s）

表2 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較（±s）

組別 例數(shù) 手術(shù)時間（min） 術(shù)中出血量（ml） 清掃淋巴結(jié)總數(shù)（枚）術(shù)后胸管留置時間（d） 術(shù)后住院時間（d）聯(lián)合組 61 153.33±20.44 130.00±3.84 7.56±0.44 5.10±0.13 9.92±0.24對照組 61 151.98±19.29 127.98±13.92 7.56±0.25 5.18±0.22 10.09±0.44 t 值 0.644 0.812 0.000 0.224 0.455 P 值 0.487 0.215 1.000 0.878 0.675

2.2 兩組毒副反應(yīng)情況比較

聯(lián)合組治療期間放射性皮炎、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)情況比較[n（%）]

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物含量變化比較

兩組治療后血清CEA、CA199、CA125 含量低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量變化比較（±s）

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05

組別 例數(shù) CEA（ng/ml） CA199（U/ml） CA125（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 61 63.44±15.03 10.44±2.18① 90.93±12.11 23.85±5.10① 82.49±10.49 23.57±5.77①對照組 61 63.24±10.34 22.77±3.48① 90.98±10.43 45.29±4.67① 82.19±8.33 41.75±5.78①t 值 0.201 12.042 0.083 18.030 0.284 11.753 P 值 0.892 0.000 0.923 0.000 0.813 0.000

2.4 兩組CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例變化比較

兩組治療后CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例高于治療前，且聯(lián)合組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例變化比較[（±s），%]

表5 兩組CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例變化比較[（±s），%]

注：與同組治療前比較，①P＜0.05

組別 例數(shù) CD3+ CD4+治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 61 58.33±7.92 65.27±8.13① 24.28±7.29 38.29±5.49①對照組 61 58.10±8.44 61.01±7.49① 24.12±8.11 31.09±5.11①t 值 0.201 8.194 0.182 19.483 P 值 0.722 0.003 0.699 0.000

3 討論

3.1 非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，當(dāng)前大量Ⅱ-ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌具有手術(shù)指征，但需配合放化療，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)率，并提高患者生存率[9]。環(huán)磷酰胺與紫杉醇的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可提高單藥的化療效果，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞分化受阻。X 線或γ 射線照射腫瘤所在部位，可通過電離輻射作用損傷DNA，引起DNA 損傷，進(jìn)而造成細(xì)胞壞死或凋亡，但放化療改善患者的長期預(yù)后作用效果不佳，且伴隨較多毒副反應(yīng)[10]。

3.2 小柴胡湯輔助常規(guī)化療可降低患者治療期間的毒副反應(yīng)

本研究結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、術(shù)后胸管留置時間、術(shù)后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組治療期間放射性皮炎、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），表明小柴胡湯輔助常規(guī)化療在Ⅱ-ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者的應(yīng)用并不影響手術(shù)進(jìn)程，且可減少毒副反應(yīng)。分析可知，放化療治療雖具有一定療效，但也存在耐藥性和毒副作用，多數(shù)患者在治療后期易出現(xiàn)放射性皮炎、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等一系列毒副反應(yīng)。而小柴胡湯出自《傷寒論》，屬于和解少陽之方劑，組方中以柴胡為君藥，也為少陽專藥，具有疏邪透表、輕清升散、疏邪透表等功效[11]。黃芩為臣藥，與柴胡相配具有協(xié)同作用，具有少陽相火等功效。方中半夏屬于佐藥，有助君臣藥攻邪之功效，具有散結(jié)消痞、和胃降逆等功效[12]。人參、甘草、生姜與大棗為佐藥與使藥，具有和營衛(wèi)、生津液、益胃氣、扶正祛邪等功效[13]，因此小柴胡湯輔助常規(guī)化療后，患者的毒副反應(yīng)減輕，有利于患者快速康復(fù)。

3.3 小柴胡湯輔助常規(guī)化療可降低患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，有利于修復(fù)機(jī)體抵抗力

腫瘤標(biāo)志物是當(dāng)前診斷惡性腫瘤的有效標(biāo)志物，在臨床應(yīng)用具有操作簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)進(jìn)行、敏感性高等優(yōu)點(diǎn)。本研究中兩組治療后血清CEA、CA199、CA125 含量低于治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。分析可知，CA199、CA125 均屬于糖蛋白，其中CA125 是上皮性卵巢癌抗原中的糖蛋白類型，CA199 是一種糖鏈抗原，兩者在多種惡性腫瘤中的含量明顯升高[14]。CEA 是從結(jié)腸腺癌和胚結(jié)腸黏膜組織中分離的酸性糖蛋白，在惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。CEA 的相對分子質(zhì)量與IgA 相似，因此該因子會因腫瘤轉(zhuǎn)移與血管-腫瘤細(xì)胞間的粘連而表達(dá)異常增加，且含有該因子的惡性腫瘤細(xì)胞可通過特殊形式進(jìn)入轉(zhuǎn)移級聯(lián)程序[15]。小柴胡湯可抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。方中人參以人參皂苷為主要成分，能減緩癌細(xì)胞的生長增殖速度，具有抗腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移、浸潤、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用。甘草以甘草酸為主要有效成分，可修復(fù)患者機(jī)體抵抗力，從而有利于抑制CEA、CA199、CA125 的釋放[16-17]。因此，小柴胡湯輔助常規(guī)化療后可降低患者的腫瘤標(biāo)志物。

3.4 小柴胡湯輔助常規(guī)化療可提高患者機(jī)體免疫反應(yīng)，促進(jìn)患者康復(fù)

在中晚期非小細(xì)胞肺癌的放化療中，紫杉醇類藥物可與微管蛋白結(jié)合，抑制微管結(jié)構(gòu)的變形移動，從而消滅腫瘤細(xì)胞。但化療并不能調(diào)節(jié)機(jī)體整體免疫功能，且不可緩解所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌患者疾病。放療對正常組織無或僅有很小的毒副反應(yīng)，可促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)。放療在使用中也可能產(chǎn)生放射性皮炎，特別是腫瘤乏氧微環(huán)境，可使腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生放療抵抗[18]。本研究顯示，兩組治療后CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例高于治療前，且聯(lián)合組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），從機(jī)制上分析，CD3+的分子表達(dá)均在人體T 細(xì)胞，是鑒定T 細(xì)胞的重要標(biāo)記，其多肽鏈與T 細(xì)胞識別抗原受體形成復(fù)合物，進(jìn)而發(fā)揮作用；CD4+T 淋巴細(xì)胞若降低，機(jī)體免疫反應(yīng)誘導(dǎo)及效應(yīng)也會降低，與此同時其抗腫瘤效力也會下降[19]。小柴胡湯可增加NK 細(xì)胞活性、激活巨噬細(xì)胞，提高抗腫瘤能力，促進(jìn)機(jī)體特異性及非特異性免疫反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而有利于提高患者的抗腫瘤能力，提高康復(fù)率[20]。本研究尚存在一定缺陷，如樣本量過少、設(shè)置的組別較少、未進(jìn)行長期隨訪分析，將在后續(xù)研究中進(jìn)行探討。

綜上所述，小柴胡湯輔助常規(guī)化療在Ⅱ-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者的應(yīng)用不會影響手術(shù)進(jìn)程，且能抑制血清CEA、CA199、CA125 的釋放，可改善機(jī)體的免疫功能與減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。