開(kāi)郁清熱方聯(lián)合恩格列凈治療2 型糖尿病臨床評(píng)價(jià)*

李 軍，陳弘東，譚 方，潘慧釵，徐筱青

（北京市和平里醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100013）

恩格列凈為鈉- 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT - 2）抑制劑，以非胰島素依賴(lài)方式抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，從而發(fā)揮良好的降糖作用［1］。有研究表明，恩格列凈雖有較好的降糖效果，但長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)降糖效果下降、胰島細(xì)胞功能減退及胰島素抵抗等，影響其對(duì)2 型糖尿病（T2DM）的療效［2］。開(kāi)郁清熱方可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞凋亡保護(hù)胰島功能，但機(jī)制有待探討［3］。本研究中探討了開(kāi)郁清熱方聯(lián)合恩格列凈治療T2DM 的療效，以及對(duì)患者胰島細(xì)胞功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；中醫(yī)辨證分型為肺熱津傷型；年齡40～80 歲；對(duì)本研究擬用藥物無(wú)禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病；肝腎功能衰竭；惡性腫瘤；觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整；中途自愿退出。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019 年6 月至2021 年6 月收治的T2DM 患者186 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各93 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均于晨起空腹口服恩格列凈片（Boehringer Ingelheim International GmbH，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170351，規(guī)格為每片10 mg），每次1片，每日1次。觀察組患者加用開(kāi)郁清熱方，組方為黃連、大黃各15 g，葛根、白芍、柴胡、天花粉各10 g，枳實(shí)、半夏、瓜蔞各9 g，甘草6 g，每日1 劑，加水1 000 mL 煎煮得藥湯400 mL，早晚餐后各服1次。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）中醫(yī)證候積分。統(tǒng)計(jì)患者治療前后口苦咽干、神疲乏力、煩躁易怒、舌紅苔黃等中醫(yī)證候的積分，按嚴(yán)重程度分為無(wú)（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重（3 分）。2）胰島細(xì)胞功能指標(biāo)。取患者空腹靜脈血，檢測(cè)空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FBG）水平，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-B）水平。HOMA - IR = FINS × FBG/ 22.5，HOMA - B =FINS×20/（FBG-3.5）。3）血清學(xué)指標(biāo)。采集患者空腹靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，分離，得血清標(biāo)本。以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法、采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)患者的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、色素上皮衍生因子（PEDF）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平，試劑盒由武漢賽培生物公司提供，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

療效判定［5］：顯效，頭暈、乏力、消瘦等表觀癥狀完全消退，餐前、餐后血糖水平均恢復(fù)正常，胰島素抵抗有顯著改善；有效，表觀癥狀顯著改善，餐前及餐后血糖水平均顯著降低，胰島素抵抗有改善；無(wú)效，表觀癥狀、血糖水平、胰島素抵抗水平均無(wú)改善。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間低血糖、頭暈惡心、皮疹、過(guò)敏等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=93］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=93］

表3 兩組患者胰島細(xì)胞功能指標(biāo)比較（±s，n=93）Tab.3 Comparison of islet cell function indexes between the two groups（±s，n=93）

表3 兩組患者胰島細(xì)胞功能指標(biāo)比較（±s，n=93）Tab.3 Comparison of islet cell function indexes between the two groups（±s，n=93）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值FINS（pmol/mL）治療前41.23±5.93 41.87±5.59 0.757 0.450治療后23.35±3.92*28.46±4.23*8.545 0.000 HOMA-IR治療前10.22±2.75 10.09±2.61 0.331 0.741治療后4.16±1.09*5.50±1.12*8.269 0.000 HOMA-B治療前66.23±7.58 67.40±8.02 1.022 0.308治療后117.52±13.92*110.07±11.19*4.023 0.000

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分，n=93）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s，point，n=93）

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分，n=93）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s，point，n=93）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值口苦咽干治療前2.48±0.51 2.52±0.48 0.551 0.582治療后0.65±0.18*0.82±0.23*5.613 0.000神疲乏力治療前2.42±0.48 2.45±0.52 0.409 0.683治療后0.56±0.11*0.73±0.16*8.443 0.000煩躁易怒治療前2.36±0.53 2.41±0.54 0.637 0.525治療后0.52±0.16*0.79±0.24*9.027 0.000舌紅苔黃治療前2.47±0.50 2.53±0.46 0.852 0.396治療后0.58±0.17*0.91±0.24*10.821 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=93］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=93］

3 討論

T2DM 是社區(qū)老年人群門(mén)診就診的主要疾病之一。目前，治療的主要目標(biāo)是控制血糖水平，藥物降糖治療仍是最主要措施［6］。恩格列凈降糖作用機(jī)制是通過(guò)作用于SGLT- 2，尤其是腎小管細(xì)胞上SGLT- 2，使得患者體內(nèi)多余的葡萄糖經(jīng)尿道排出體外，有助于進(jìn)一步控制血糖［7］。恩格列凈長(zhǎng)期服藥會(huì)使降糖效果下降及患者胰島細(xì)胞功能減退，甚至出現(xiàn)胰島素抵抗等，影響T2DM的療效。

表5 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，n=93）Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=93）

表5 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，n=93）Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=93）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值PPARγ（ng/mL）治療前4.23±0.78 4.41±0.69 1.667 0.097治療后13.75±3.01*11.06±2.83*6.279 0.000 PEDF（ng/mL）治療前23.42±3.71 24.09±2.81 1.388 0.167治療后54.36±5.98*50.12±5.12*5.197 0.000 HMGB1（μg/L）治療前46.54±6.18 47.10±6.02 0.626 0.532治療后80.17±8.29*87.12±9.12*5.438 0.000

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”證范疇，因患者先天稟賦不足及后天多食、肥胖、少動(dòng)及脾腎衰敗，導(dǎo)致肝腎虧虛、脾胃失調(diào)、脾失健運(yùn)、肝失疏泄、腎不溫煦等功能失調(diào)，造成機(jī)體痰濁停滯、運(yùn)化失調(diào)、濕瘀中阻、蘊(yùn)久化熱、耗傷陰液、壅塞氣機(jī)等［8］。故中醫(yī)治療應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、扶正益氣、活血祛瘀、清熱祛火、化痰消濁、健脾滲濕等為主要原則［9］。本研究中觀察組患者的臨床療效相比對(duì)照組有顯著提升，表明開(kāi)郁清熱方有良好的降糖作用。開(kāi)郁清熱方組方中，黃連清熱燥濕、瀉火消渴，大黃瀉熱祛火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，葛根解肌退熱，生津止渴，共為君藥；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗，柴胡和解表里、疏肝解郁，天花粉清熱瀉火、生津止渴、主治熱病煩渴，共為臣藥；枳實(shí)破氣消積、化痰散痞，主治積滯內(nèi)停，痞滿脹痛，半夏燥濕化痰，降逆止嘔，瓜蔞清熱滌痰，寬胸散結(jié)，共為佐藥；甘草理氣和中，調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏滋陰補(bǔ)腎、扶正益氣、清熱祛火、化痰滲濕、活血祛瘀、疏肝健脾、補(bǔ)腎益氣功效［10-11］。故觀察組患者治療后的中醫(yī)證候顯著改善。

多數(shù)T2DM 患者伴胰島細(xì)胞功能的減退，并可演變成胰島素抵抗。本研究中觀察組患者治療后的FINS、HOMA-IR 水平均顯著低于對(duì)照組，HOMA-B 水平均顯著高于對(duì)照組，表明開(kāi)郁清熱方能改善患者的胰島細(xì)胞功能。PPARγ 為配體誘導(dǎo)的核受體，在機(jī)體多個(gè)細(xì)胞代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PPARγ 與細(xì)胞的脂肪分化、胰島素抵抗、機(jī)體免疫功能有密切關(guān)聯(lián)。其在T2DM患者體內(nèi)呈低表達(dá)，對(duì)糖脂代謝、炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力減弱，導(dǎo)致病情進(jìn)一步進(jìn)展。PEDF 為具有多種生物學(xué)活性的糖蛋白類(lèi)物質(zhì)，可抑制高糖引起的炎性反應(yīng)和過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但在T2DM 患者體內(nèi)呈低表達(dá)，因此不能有效地抑制高血糖引起的各種應(yīng)激性炎性反應(yīng)［12］。HMGB1是能參與機(jī)體組織細(xì)胞的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組及修復(fù)過(guò)程的DNA 伴侶性蛋白，其參與了患者的免疫炎性反應(yīng)，其在體內(nèi)能啟動(dòng)系列炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，加重機(jī)體的炎性反應(yīng)。本研究中，觀察組患者治療后的PPARγ 及PEDF 水平均顯著高于對(duì)照組，HMGB1水平顯著低于對(duì)照組，表明開(kāi)郁清熱方能改善患者的炎性反應(yīng)狀態(tài)。

綜上所述，開(kāi)郁清熱方聯(lián)合恩格列凈治療T2DM，能改善患者的中醫(yī)證候和胰島細(xì)胞功能。