伊伐布雷定聯合美托洛爾用于CCTA 檢查中心率控制臨床評價*

李國熊，賀 銳，涂永波，杜 倩，周 濤

（1. 重慶市人民醫院，重慶 401147； 2. 重慶醫藥高等?？茖W校附屬第一醫院，重慶 400060）

冠狀動脈計算機斷層掃描血管成像（CCTA）檢查是冠狀動脈疾病最常見的一種無創檢查方式，具有費用較低、操作簡便、診斷價值較高等特點［1］。盡管64 排CT 提高了CCTA 圖像質量，但部分患者因心動過速產生運動偽影而不能精確成像。因此，適宜且穩定的心率是保障CCTA 圖像質量的前提條件［2］。臨床常使用β 受體阻滯劑（如美托洛爾）來控制心率，近年來開始嘗試將伊伐布雷定應用于CCTA 檢查時心率的控制。伊伐布雷定屬竇房結If電流選擇特異性抑制劑，僅減慢心率，對心肌收縮力和心臟傳導無明顯影響［3］。本研究為隨機、單盲、單中心研究，以美托洛爾為對照，評估伊伐布雷定聯合美托洛爾用于CCTA 檢查中對心率控制的有效性和安全性，為臨床決策提供依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：心絞痛、冠狀動脈支架術后，門診擬行CCTA 檢查；竇性心律，心率> 75 次/分；空腹。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅳ級；心房顫動或心房撲動；病態竇房結綜合征；房室傳導阻滯（二度或三度）；肝、腎功能不全；哮喘或慢性阻塞性肺疾病；正使用能減慢心律或延長QT 間期的藥物；植入永久性起搏器。

病例選擇與分組：選取重慶市人民醫院2019 年至2020 年在門診進行CCTA 檢查的受試者125 例，根據入組編號，按隨機數字表法分為聯合給藥組（45 例）、伊伐布雷定組（42例）、美托洛爾組（38例）。

1.2 方法

受試者入組后先在CT 準備間安靜休息10 min，然后取坐姿，采用動態血壓監護儀測量并記錄血壓和心率，隨即給藥（嚼服）。伊伐布雷定組受試者給予鹽酸伊伐布雷定片（法國施維雅藥廠，進口藥品注冊證號H20150217，規格為每片5 mg）1 片，美托洛爾組受試者給予酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391，規格每片25 mg）1 片，聯合給藥組受試者同時給予前述兩藥（用量同前）。服藥后受試者在室內安靜休息，每隔0.5 h 測量血壓及心率，若心率達到目標值（65 次/分），記錄血壓及心率及時間，靜脈植入留置針，隨即送入CT單元準備掃描；心率>65次/分者，繼續觀察至1 h，然后進行第2 次給藥，給藥劑量和方式同首次給藥，再繼續監測血壓及心率1 h。2 h 內心率達到目標值并完成CCTA 掃描視為成功，否則視為失敗。2 h 心率仍未達標者由心內科醫師判斷是否進行下一步處理或擇期檢查。所有的受試者均在同一臺CT 設備完成掃描，檢查完后繼續留院觀察0.5 h，心內科醫師再次問診和查體，電話隨訪7 d，收集不良事件發生情況及轉歸。

1.3 評價指標

有效性：給藥后1 h 和2 h 內完成CCTA 檢查的比例；給藥后患者心率、血壓的變化。

安全性：不良事件的收集，包括異常的血壓、心率，以及患者主訴癥狀等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，呈正態分布且方差齊性的多組數據采用單因素方差分析（One - way ANOVA）；計數資料以頻數或率（%）表示，行χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

125 例受試者均按要求完成用藥與隨訪，其中，聯合給藥組45例，伊伐布雷定組42例，美托洛爾組38例。男性占58.40%，女性占41.60%；平均年齡（63.99 ±10.04）歲。3 組患者年齡、性別、體質量指數，以及吸煙、飲酒等的比例比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。門診行CCTA 檢查的主要原因是有胸痛癥狀（84.00%），其次是術后隨訪（10.40%）和健康體檢（5.60%）。合并癥中尤其以高血壓（66.40%）和高脂血癥（57.60%）居多，3 組差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組受試者一般資料比較Tab.1 Comparison of subjects′ general data among the three groups

2.2 有效性評價

2.2.1 CCTA 完成率

給藥后1 h，37 例（29.60%）心率達標并完成CCTA檢查，3 組完成率有顯著差異（P= 0.007）；兩組間比較，聯合給藥組完成率顯著高于伊伐布雷定組或美托洛爾組（P <0.05），而伊伐布雷定組和美托洛爾組間無顯著差異（P> 0.05）。給藥后2 h，83 例（66.40%）心率達標并完成CCTA 檢查，3 組完成率比較有顯著差異（P= 0.000）；兩組間比較結果與給藥后1 h 一致。詳見表2。

2.2.2 心率和血壓

結果見表2。

表2 3組受試者有效性指標比較Tab.2 Comparison of efficacy indicators of subjects among the three groups

心率，給藥后1 h，3 組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；聯合給藥組顯著低于伊伐布雷定組或美托洛爾組（P<0.05），而伊伐布雷定組和美托洛爾組之間無顯著差異（P= 0.147）。給藥后2 h，3 組有顯著差異（P=0.000）；聯合給藥組顯著低于美托洛爾組或伊伐布雷定組（P<0.05），且伊伐布雷定組顯著高于美托洛爾組（P<0.05）。

收縮壓，給藥后1 h，3 組有顯著差異（P< 0.05）；伊伐布雷定組顯著高于聯合給藥組或美托洛爾組（P<0.05）；而聯合給藥組和美托洛爾組間無顯著差異（P>0.05）。給藥后2 h，3 組間有顯著差異（P<0.05）；伊伐布雷定組顯著高于聯合給藥組或美托洛爾組（P<0.05），而聯合給藥組和美托洛爾組間無顯著差異（P>0.05）。

舒張壓，給藥后1 h，3 組間有顯著差異（P<0.05）；伊伐布雷定組顯著高于聯合給藥組或美托洛爾組（P<0.05），而聯合給藥組和美托洛爾組間無顯著差異（P> 0.05）。給藥后2 h，3 組有顯著差異（P> 0.05），伊伐布雷定組顯著高于聯合給藥組或美托洛爾組（P<0.05），而聯合給藥組和美托洛爾組間無顯著差異（P>0.05）。

2.3 安全性評價

患者不良反應發生情況見表3。不良事件還包括皮疹，經臨床醫師判斷與使用造影劑有關，予依巴斯汀對癥處理。除出現皮疹患者外，其余患者檢查完后僅適量增加飲水。電話隨訪中，7 d 內患者的不良癥狀均好轉。

表3 3組受試者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions among the three groups［case（%）］

3 討論

目前，冠狀動脈造影術（CAG）仍是診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┑摹敖饦藴省?。CCTA 作為無創性檢查手段，不僅可評估冠狀動脈管腔狹窄程度，還可定量評估斑塊大小和易損性，對疑似冠心病患者具有重要的臨床診斷價值，逐漸成為診斷冠狀動脈疾病的一線檢查方法［4］。盡管推出64，128及320個探測器的新型CT 掃描儀，但成像效果仍高度依賴掃描過程中心率和心律的穩定性［5］。持續較高的心率在門診較常見，通常采用藥物來降低心率，控制冠狀動脈的運動偽影，提高CCTA 圖像質量［6］。如何在快速降低心率、縮短患者等待時間的同時，避免藥品不良反應，提高患者的就診體驗，是門診CCTA 面臨的挑戰。臨床推薦用β 受體阻滯劑（如美托洛爾）來降低心率等［7］。但對于部分心率較高（100 次/分）的患者，要在短時間內使心率達到目標值，常需較高劑量的β 受體阻滯劑，甚至需靜脈注射。而短時間內大劑量β 受體阻滯劑易引起血壓下降、乏力、疲勞、頭暈、肢端發冷等不適［8］。近年來開始嘗試使用伊伐布雷定控制心率，其在降低心率的同時不影響心肌收縮力、沖動的傳導及血壓。但伊伐布雷定常引起閃光現象（光幻視），大劑量使用時還會增加房顫的發生風險［9］。

本研究中，基于重慶市人民醫院門診CCTA 檢查的實踐經驗，設計了小劑量伊伐布雷定和美托洛爾聯合給藥方案。結果顯示，用藥后1 h 和2 h 內CCTA 完成率及心率降低程度，聯合給藥組均明顯優于單用伊伐布雷定組或美托洛爾組，提示伊伐布雷定和美托洛爾間可能存在協同增效作用，其潛在的藥理學機制是，伊伐布雷定可減慢節律，美托洛爾減慢傳導。但伊伐布雷定組與美托洛爾組間比較并未顯示出優勢，給藥后2 h 心率甚至高于美托洛爾組，這與部分報道［10］不一致?？赡茉?，一方面是給藥時間和劑量不一樣，如GUARICCI等［11］的研究中從CCTA 檢查前5 d開始給藥（5 mg，每日2 次），伊伐布雷定血藥濃度已達穩態；PICHLER 等［12］的研究中使用的伊伐布雷定單次劑量較大（15 mg）。而本研究中的受試者均來自門診，很難實現提前幾天給藥。加之本研究中為了安全，按指南推薦［13］，從小劑量開始逐漸加量。另一方面，本研究還排除了長期使用β 受體阻滯劑的患者，長期使用會產生一定的耐受，而初次使用β 受體阻滯劑更加敏感，心率降幅更大［12］。β 受體阻滯劑除負傳導作用外，還有負性肌力作用，也是導致乏力、疲倦的主要原因。本研究結果顯示，伊伐布雷定對血壓的影響很小，聯合給藥組和美托洛爾組收縮壓和舒張壓降低程度相當。

本研究中10 例不良反應癥狀均較輕。美托洛爾主要引發頭暈乏力癥狀，伊伐布雷定可引發短暫的視覺癥狀，由于它阻滯竇房結中If通道的同時阻滯了視網膜中的超極化激活和環核苷酸門控通道（HCN），HCN 與竇房結中If通道密切相關［14］。

本研究尚存在一定的局限性，首先是樣本量偏小，有賴更多的前瞻性研究進一步證實。其次，有效性評價指標設置觀察時間為2 h，主要考慮到受試者等待2 h后依從性會變差，如長時間等待后進食則會影響藥物吸收［15］。且2 h 仍未達標者多需個體化處理，不能按原有方案給藥。再次，所有完成檢查的受試者的影像盡管均能滿足臨床診斷要求，但缺少圖像質量評分。

綜上所述，伊伐布雷定聯合美托洛爾可有效降低心率，在CCTA 檢查的患者中顯示出快速的療效，有助于患者保持良好的耐受性，縮短等待時間，改善就診體驗。