津力達(dá)顆粒聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并代謝相關(guān)脂肪性肝病的臨床療效

蔡靜，趙志剛，鄭志魁，張夢(mèng)瑤，夏雪，魏曼

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)曾稱(chēng)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，因其起源于代謝功能紊亂導(dǎo)致肝損傷而得名，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)，通常伴有營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、肥胖和代謝綜合征等[1-2]。近年來(lái) MAFLD 發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，我國(guó)MAFLD的總體患病率為29.2%，MAFLD在肝硬化相關(guān)死亡中占11.7%，在肝癌相關(guān)死亡中占10.5%，嚴(yán)重危害人類(lèi)的生命健康[3-4]。2型糖尿病(T2DM)是MAFLD的重要危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗、炎性反應(yīng)、脂肪酸氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種因素共同推進(jìn)MAFLD產(chǎn)生和發(fā)展，T2DM患者罹患MAFLD的嚴(yán)重程度和危險(xiǎn)程度比單純的MAFLD患者更高。至今在歐盟和美國(guó)尚無(wú)藥物獲批用于治療該病。津力達(dá)顆粒是中醫(yī)從脾論治理論指導(dǎo)下研制的治療糖尿病的中藥復(fù)方制劑，其具有改善胰島素抵抗、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂肪因子等多方面的功效[5]。本研究旨在觀察津力達(dá)顆粒聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并MAFLD患者糖脂代謝的療效及其對(duì)肝臟脂肪沉淀的影響，為其臨床應(yīng)用提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月—2020年7月石家莊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并MAFLD患者80例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例。觀察組男24例，女16例；年齡31～72(51.10±7.74)歲；糖尿病病程(4.62±2.45)年；有糖尿病家族史17例。對(duì)照組男26例，女14例；年齡38～72(51.47±9.55)歲；糖尿病病程(4.22±2.75)年；有糖尿病家族史16例。2組性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(20180710)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)”[6]的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合“2020年亞太肝病研究學(xué)會(huì)代謝相關(guān)脂肪性肝病臨床診療指南”[7]的代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②臨床資料完善。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等嚴(yán)重急性并發(fā)癥；②妊娠期、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期；③心、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；④ 3個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、雌激素及其他藥物濫用病史；⑤近30 d 內(nèi)有嚴(yán)重感染或應(yīng)激反應(yīng)；⑥不配合或無(wú)法配合治療方案。

1.3 治療方法 2組均進(jìn)行糖尿病的健康教育，根據(jù)患者具體情況制定飲食及運(yùn)動(dòng)治療。對(duì)照組皮下注射利拉魯肽 0.6～1.8 mg，1次/d，據(jù)血糖控制情況調(diào)整用量。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用津力達(dá)顆粒(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，每次9 g，3 次/d，口服，2組療程均為3個(gè)月，每 2～3 周復(fù)診1次，檢測(cè)血糖，監(jiān)測(cè)不良事件。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)身高、體質(zhì)量測(cè)量：2組治療前后隔夜禁食8 h 后次日晨起，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。(2)血糖、血脂、肝功能測(cè)定：2組治療前后采集清晨空腹肘靜脈血漿10 ml采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼AU-5824型)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)；采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀(日本東曹H2-HLC-G8)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀(德國(guó)羅氏E601型)檢測(cè)空腹胰島素(FINS)。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)= FPG×FINS/22.5。(3)脂肪肝指標(biāo)測(cè)定：采用超聲及瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，記錄肝臟脂肪受控衰減指數(shù)(CAP)及肝臟硬度指數(shù)(LSM)，反復(fù)操作3次，取平均值。(4)不良反應(yīng)：觀察患者服藥過(guò)程中有無(wú)低血糖事件、惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8-9]顯效: 癥狀體征基本消除，血糖、血脂水平處于正常水平，影像學(xué)結(jié)果顯示脂肪肝影像消除，肝功能恢復(fù)正常; 有效: 臨床癥狀體征明顯改善，血糖、血脂水平較治療前明顯降低，影像學(xué)結(jié)果顯示脂肪肝程度降低超過(guò)1個(gè)等級(jí)，肝功能明顯改善; 無(wú)效: 治療后未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組總有效率為92.5%，明顯高于對(duì)照組的75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療3個(gè)月后，2組FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后脂代謝指標(biāo)及BMI比較 治療3個(gè)月后，2組TC、TG、LDL-C、BMI均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組HDL-C高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后脂代謝指標(biāo)及BMI比較

2.4 2組治療前后轉(zhuǎn)氨酶、肝脂肪沉淀指標(biāo)比較 治療3個(gè)月后，2組ALT、AST、CAP、LSM均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后轉(zhuǎn)氨酶、肝脂肪沉淀指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療后均無(wú)明顯惡心、嘔吐、皮疹、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。

3 討 論

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是一種非其他肝臟疾病和酒精引起的肝臟三酰甘油積聚性疾病，包括從單純的肝脂肪變性(NAFL)到脂肪性肝炎(NASH)，部分可發(fā)展為肝硬化，甚至進(jìn)展為肝細(xì)胞癌(HCC)[9]。MAFLD通常起病隱匿，纖維化進(jìn)展的速度通常較慢，早期仍有轉(zhuǎn)歸消退的可能，然而一旦進(jìn)展為肝硬化，無(wú)明顯有效治療手段[1]。目前推崇的MAFLD發(fā)病機(jī)制是“二次打擊”學(xué)說(shuō)[9]，第一次打擊：以胰島素抵抗為主引起三酰甘油沉積在肝臟；第二次打擊：以氧化應(yīng)激為主造成肝臟纖維化病變與炎性病變。T2DM的早期發(fā)病機(jī)制亦是胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等。因此，MAFLD常合并T2DM，且伴有肥胖、高脂血癥、代謝綜合征，胰島素抵抗也會(huì)更明顯，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)[10]，大大的增加了治療難度。

MAFLD的預(yù)防和治療主要是通過(guò)對(duì)其生活方式(包括飲食、運(yùn)動(dòng)等)的干預(yù)來(lái)控制病情，藥物治療仍然處于不斷的探索與研究階段。MAFLD是一種復(fù)雜的代謝紊亂性疾病，決定了其治療目標(biāo)和方法的多樣性與綜合性[11]，而中藥具有多靶點(diǎn)自身優(yōu)勢(shì)，亦可作為一種簡(jiǎn)便、有效的手段用于防治MAFLD。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病合并脂肪肝屬于“脅痛”“積聚”“肝癖”“痰濁”“瘀血”等范疇[12]，主要病機(jī)：一是脾虛，過(guò)食肥甘厚味，傷及脾胃，脾虛濕困，痰濁內(nèi)生；二是情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)不暢，氣滯影響血行，木不疏土，肝脾同病，互為因果；脾虛失運(yùn)，肝失暢達(dá)，氣血津液運(yùn)行受阻，導(dǎo)致痰濕瘀阻于肝絡(luò)而發(fā)病[13]。津力達(dá)顆粒是依據(jù)從脾論治理論研制的中藥復(fù)方制劑，由人參、黃精、麥冬、地黃、制何首烏、蒼術(shù)(炒)、黃連、地骨皮、苦參、茯苓、佩蘭、知母、山茱萸、淫羊藿(炙)、丹參、葛根、荔枝核等17 味中藥組成，其中君藥人參益氣健脾，脾旺則津液生；臣藥黃精、蒼術(shù)、苦參滋陰運(yùn)脾清熱，助人參健脾運(yùn)化之力；佐藥佩蘭、茯苓、麥冬、知母、丹參芳香化濕、養(yǎng)陰化瘀、養(yǎng)陰暢脈，使藥葛根、荔枝核可暢達(dá)脾氣；同時(shí)配伍淫羊藿、何首烏、山茱萸補(bǔ)肝腎之陰，固護(hù)下焦。全方以“運(yùn)脾”為主，兼顧他臟，具有健脾益氣、疏肝理氣、除濕化瘀之功效。

胰島素抵抗是T2DM合并MAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。現(xiàn)代藥理研究表明，津力達(dá)顆?？赏ㄟ^(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂肪因子、調(diào)控自噬、改善胰島微循環(huán)等多方面途徑，有效改善糖脂代謝紊亂，緩解胰島素抵抗。已有研究顯示[14]，津力達(dá)顆粒通過(guò)抑制高脂飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠肝細(xì)胞焦亡及游離脂肪酸誘導(dǎo)MAFLD的HepG2細(xì)胞模型焦亡，從而達(dá)到改善MAFLD的作用。近年來(lái)臨床上對(duì)津力達(dá)顆粒的研究主要圍繞在糖脂代謝紊亂方面，關(guān)于津力達(dá)顆粒治療T2DM合并MAFLD相關(guān)報(bào)道較少，尤其缺乏其對(duì)肝臟脂肪沉淀影響的相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用津力達(dá)顆粒治療的觀察組能夠明顯降低FPG、2 hPG、HbA1c水平，且改善胰島素抵抗更顯著。同時(shí)，加用津力達(dá)顆粒的觀察組亦明顯降低TC、TG、LDL-C、BMI等脂代謝指標(biāo)的水平。說(shuō)明津力達(dá)顆粒具有多中心、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，既能有效降糖又有較好的降脂作用，這與以往研究結(jié)果相一致[15-17]。

同時(shí)本研究亦采用超聲及瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，測(cè)定肝臟脂肪受控衰減參數(shù)和肝臟硬度指數(shù)[18]，評(píng)估MAFLD患者肝臟脂質(zhì)沉積水平變化。研究結(jié)果顯示，觀察組ALT、AST、CAP、LSM均低于對(duì)照組，表明津力達(dá)顆粒能夠減輕肝臟脂肪的沉積，恢復(fù)肝細(xì)胞功能，津力達(dá)顆粒在2型糖尿病合并MAFLD患者中的應(yīng)用效果顯著。分析其可能機(jī)制：(1)糖脂代謝紊亂可導(dǎo)致肝臟脂肪內(nèi)環(huán)境失平衡，尤其長(zhǎng)期糖毒性和脂毒性的雙重打擊，加重機(jī)體胰島素抵抗，津力達(dá)顆粒具有降糖、調(diào)脂的功效，從而減少糖脂毒性的損傷。(2)糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自由基生成過(guò)多，從而引發(fā)全身氧化應(yīng)激反應(yīng)，津力達(dá)顆粒具有抗氧化作用，從而減輕肝臟氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)血清脂肪細(xì)胞因子及炎性因子，促進(jìn)脂肪肝恢復(fù)。通過(guò)以上兩點(diǎn)達(dá)到增加胰島素敏感性，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，進(jìn)而改善肝臟硬度、控制體質(zhì)量，有效緩解脂肪肝沉淀。

綜上所述，在2型糖尿病合并代謝相關(guān)脂肪性肝病患者中應(yīng)用津力達(dá)顆粒療效確切，不僅可以有效改善糖脂代謝紊亂，降低肝臟脂肪沉積，而且安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

蔡靜:設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě);趙志剛:提出研究思路，論文審核;鄭志魁:分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;張夢(mèng)瑤、魏曼:實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理;夏雪:進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理