造血干細胞移植患者營養指標與移植早期臨床結局的關系△

姜珊珊，薛勝利，葛永芹，馬驍，胡曉慧，楊晶，李東洋，劉丹，吳雅雪

1蘇州弘慈血液病醫院血液科，江蘇 蘇州 215128

蘇州大學附屬第一醫院2血液科，3臨床營養科，江蘇 蘇州 215006

異基因造血干細胞移植前預處理化療藥物的不良反應會造成消化道黏膜損傷，導致患者進食減少，營養素消化吸收不良[1]。移植后營養不良普遍存在，而營養不良又容易使患者發生感染、造血重建及免疫重建延遲、非復發死亡等不良事件，嚴重影響患者預后[2-4]，良好的營養狀態有助于提高患者的生存率及生活質量[5]。為改善患者的營養狀態，首先需要在移植的不同階段進行準確的營養評估，為制訂詳細的營養支持治療方案提供依據。既往文獻報道，單一使用營養評價指標[如營養風險篩查 2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）量表、患者主觀整體營養狀況評估量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）、白蛋白、身體圍度、體重指數（body mass index，BMI）]缺乏整體評分標準，而且操作耗時耗力，應用受到限制[4,6]。近年來，電阻抗法測定人體成分能夠較準確地反映營養狀況，具有簡單、快捷、無創、精準、可靠等優點，已被應用于患者的營養評估中[7-8]。國內外關于營養不良與造血干細胞移植患者臨床結局關系的研究主要集中于復發情況及長期總生存率（overall survival，OS），有關移植早期臨床結局的研究較少。本研究采用多種營養評價方法綜合評估患者造血干細胞移植前后的營養狀況，并探索其與移植早期消化道黏膜炎、急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）及非復發死亡等臨床結局的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年11月至2020年3月于蘇州大學附屬第一醫院進行異基因造血干細胞移植的血液病患者183例。其中，男115例（62.8%），女68例（37.2%）；年齡＜40歲102例（55.7%），年齡≥40歲81例（44.3%）；供受體血型相合105例（57.4%），不全相合78例（42.6%）；急性白血病125例（68.3%），其他血液病58例（31.7%）；供受體人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）配型全相合82例（44.8%），不全相合101例（55.2%）；采用清髓性預處理化療方案165例（90.2%），減低劑量預處理化療方案18例（9.8%）。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 檢測指標與方法

1.2.1 NRS2002和PG-SGA量表[6]移植前及移植后28天采用NRS2002及PG-SGA量表對患者進行評分。NRS2002總評分=疾病嚴重程度評分+營養狀態評分+年齡評分，總分≥3分提示有營養不良風險，需要營養支持治療，總分＜3分則需定期復查。PG-SGA量表可評估營養不良，該量表由患者自我評估和醫務人員評估兩部分組成，前者包括體重變化、飲食情況和身體狀況評估，后者包括疾病、應激狀態和體格檢查，總分為各項評分之和。0～1分不需要干預措施，保持常規隨診及評價；2～3分需要營養師、護士或醫師對患者及其家屬進行營養教育，并根據患者病情和實驗室檢查結果實施藥物干預；4～8分需營養師進行干預；≥9分則迫切需要改善癥狀的治療措施和恰當的營養支持治療。

1.2.2 膳食評分 采用腫瘤患者簡明膳食自評工具記錄移植前1天、移植后14天、移植后28天患者的飲食及進食伴隨的癥狀。根據患者的飲食攝入情況進行膳食評分：每天能量攝入不超過300 kcal為1分，能量攝入300～600 kcal為2分，能量攝入601～900 kcal為3分，能量攝入901～1200 kcal為4分，能量攝入1201～1500 kcal為5分。

1.2.3 人體成分分析 采用多頻生物電阻抗分析方法，分別于預處理前、移植前、移植后14天和移植后28天清晨對患者進行體成分檢查。檢查指標包括體重、BMI、去脂肪質量（fat-free mass，FFM）、骨骼肌質量（skeletal muscle mass，SMM）、體脂（body fat，BF）、脂肪質量（fat mass，FM）、體脂百分比（percentage of body fat，PBF）、內臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）、體細胞質量（body cell mass，BCM）、相位角（phase angle，PA）等。通過計算獲得去脂體重指數（fat-free mass index，FFMI）、骨骼肌質量指數（skeletal muscle index，SMI）、體脂指數（fat mass index，FMI）。肌少性肥胖是指同時存在肌肉減少和肥胖，應用低SMI高PBF和低FFMI高FMI兩種標準來界定。

1.2.4 血液中營養指標檢測 分別于預處理前、移植前、移植后14天、移植后28天采集患者空腹靜脈血，使用自動化生化分析儀測定血清中的營養成分，包括葡萄糖、甘油三酯、膽固醇、前白蛋白及白蛋白。

1.2.5 臨床結局指標 包括消化道黏膜炎、aGVHD及非復發死亡。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用 Friedman非參數檢驗，兩兩比較經Bonferroni法校正。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較則采用Friedman非參數檢驗，上述檢驗的兩兩比較均應用Bonferroni法校正。采用Cox比例風險回歸模型分析造血干細胞移植患者aGVHD和非復發死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 造血干細胞移植前后的NRS2002、PG-SGA評分

按照NRS2002評分標準，造血干細胞移植患者的疾病狀態評分為3分，所有患者的NRS2002評分均≥3分，均有營養不良風險。PG-SGA評估顯示，移植前患者的PG-SGA評分為（4.10±2.05）分，＜4分81例（44.3%），4～8分96例（52.5%），≥9分6例（3.3%）。移植后28天患者的PG-SGA評分為（9.70±3.62）分，4～8分82例（44.8%），≥9分101例（55.2%），均存在營養不良，需要營養干預。

2.2 造血干細胞移植前后患者進食情況及伴隨癥狀的比較

移植后14天和移植后28天，患者的膳食評分均高于移植前1天，味覺異常的發生率均低于移植前1天，差異均有統計學意義（P＜0.05）；移植后28天，患者口腔疼痛/口干的發生率低于移植前1天和移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。移植后14天和移植后28天，患者惡心嘔吐、腹瀉的發生率均低于移植前1天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。移植前1天、移植后14天、移植后28天患者腹痛腹脹的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 183例血液病患者造血干細胞移植前后進食情況及伴隨癥狀的比較

2.3 預處理前和造血干細胞移植前后體成分指標的比較

預處理前至移植后28天，患者的體重、FFM、SMM、BCM、BMI、FFMI及SMI均呈逐漸下降趨勢。移植前及移植后14天，患者的BF和FMI均低于預處理前，但在移植后28天，兩者均高于預處理前、移植前及移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。移植后28天，患者的PBF、VFA均高于預處理前、移植前及移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。移植前，患者的PA低于預處理前，差異有統計學意義（P＜0.05），但移植后14天、移植后28患者的PA與移植前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 183例血液病患者預處理前和造血干細胞移植前后體成分指標的比較

2.4 預處理前和造血干細胞移植前后體成分異常發生情況的比較

FFMI和SMI是反映人體肌肉量的指標，若低于該指標的正常參考值范圍即為低肌肉量。移植后28天，患者的低SMI和低FFMI發生率均高于預處理前、移植前和移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）；移植后14天，患者的低SMI和低FFMI發生率均高于預處理前、移植前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。PBF、VFA和FMI反映了人體的脂肪儲備，指標異常（即高于正常參考值范圍）界定為肥胖。移植后28天，患者的高PBF和高VFA發生率均高于預處理前、移植前和移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。肌少性肥胖是同時存在肌肉減少和脂肪超標，采用低SMI高PBF和低FFMI高FMI兩種標準來界定，移植后28天，患者的兩種肌少性肥胖發生率均高于預處理前、移植前和移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 183例血液病患者預處理前和造血干細胞移植前后體成分異常發生情況的比較

2.5 預處理前和造血干細胞移植前后血液中營養指標的比較

移植前患者的葡萄糖、甘油三酯、膽固醇水平均高于預處理前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。移植后14天患者的葡萄糖水平較移植前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），但移植后28天和移植后14天患者的葡萄糖水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。移植后14天患者的甘油三酯水平與移植前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但移植后28天患者的甘油三酯水平高于移植前，差異有統計學意義（P＜0.05）。移植后28天患者的膽固醇水平高于預處理前和移植后14天，差異均有統計學意義（P＜0.05）。移植前患者的白蛋白水平低于預處理前，差異有統計學意義（P＜0.05），移植后14天、移植后28天患者的白蛋白水平與移植前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。移植后14天患者的前白蛋白水平較移植前下降（P＜0.05），移植后28天患者的前白蛋白水平較移植后14天無明顯變化（P＞0.05）。（表4）

表4 183例血液病患者預處理前和造血干細胞移植前后血液中營養指標的比較

2.6 造血干細胞移植后28天體成分指標與移植早期臨床結局的關系

SMI+PBF異常和FFMI+FMI異常是指同時存在低肌肉量和肥胖，即肌少性肥胖。低SMI和SMI+PBF異常表示的肌少性肥胖均與消化道黏膜炎的發生和嚴重程度有關（U=1383.500、1105.500，P=0.011、0.029）。低SMI、高VFA和SMI+PBF異常表示的肌少性肥胖均與早期aGVHD的發生有關（χ2=5.755、5.417、5.929，P=0.016、0.020、0.015），表明移植后伴有低肌肉量、肥胖和肌少性肥胖的移植患者，其aGVHD發生率可能更高。Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，低SMI和低SMI高PBF表示的肌少性肥胖與早期aGVHD及非復發死亡的發生有關（P＜0.05）。（表5～表7）

表5 造血干細胞移植后28天肌肉相關指標、脂肪相關指標與移植早期臨床結局的關系[n（%）]

表6 造血干細胞移植后28天肌肉脂肪聯合相關指標與移植早期臨床結局的關系[n（%）]

表7 血液病患者造血干細胞移植后發生早期aGVHD及非復發死亡影響因素的Cox多因素分析（n=183）

3 討論

本研究結果顯示，移植后28天患者的PG-SGA評分較移植前升高，預處理后膳食評分下降至2分，能量及蛋白質攝入不足，所有患者均存在營養風險，需要進行營養干預，其中迫切需要營養干預（PG-SGA評分≥9分）的患者占55.2%。Wang等[10]對108例白血病移植患者的營養風險篩查研究提示，NRS2002營養風險發生率為100%，在使用PGSGA評估患者營養不良時發現，造血干細胞移植前輕度至重度營養不良的發生率為1.76%，造血干細胞移植后這一比例上升至83.3%[4]，與本研究結論一致。造血干細胞移植患者的營養不良發生率較高，影響患者預后，有必要對其進行準確的營養評估，為實施營養干預提供依據。

為更準確地評估患者的營養狀況，本研究進行了體成分分析，結果顯示，預處理后肌肉相關評估指標出現持續性下降，脂肪相關指標在移植后逐漸升高。研究表明，同種異體造血干細胞移植及自體移植后均可觀察到去脂體重減少、肌少癥增加、脂肪質量增加[11]，與本研究結論一致。本研究結果還顯示，移植后低SMA和肌少性肥胖與消化道黏膜炎的發生有關，這部分患者的aGVHD及非復發死亡發生率可能更高。既往多項研究顯示，造血干細胞移植后會出現上臂肌肉圍、去脂體重、體重及BMI下降，且均與感染、aGVHD增加、造血重建延遲等不良預后有關[9,13-15]，與本研究結論一致。研究顯示，造血干細胞移植后100天內的死亡率與肥胖（P=0.001）和VFA增加（P=0.002）呈正相關[14]。因此，定期監測體成分變化，了解肌肉、脂肪的變化，及時調整飲食運動結構，可減少肌肉量丟失，改善患者預后。

本研究結果還顯示，患者的甘油三酯水平從預處理后開始持續上升，移植后28天升至最高水平。血液中膽固醇水平在移植后顯著升高，而白蛋白水平卻顯著下降。波蘭一項納入100例造血干細胞移植患者的前瞻性研究利用營養篩選量表、人體測量和生化指標對營養狀況進行評價，結果顯示，移植后7天，雖然患者的體重及BMI在正常范圍內，但總蛋白及白蛋白水平均顯著下降，移植后28天，總蛋白及白蛋白水平均下降到最低點[12]，與本研究結果一致。有研究評估了50例造血干細胞移植患者移植前、移植后10天和出院前的營養狀況，包括人體測量、白蛋白、前白蛋白和尿總氮，結果顯示，造血干細胞移植后前白蛋白及白蛋白水平顯著降低，而不受造血干細胞移植類型的影響，且白蛋白水平下降使患者的住院時間和血小板植入時間延長[13]。因此，關注血液生化指標的變化十分必要。

綜上所述，血液病患者造血干細胞移植前后的營養狀況差異明顯，使用多種營養檢測工具進行綜合性營養評估較單一營養指標更為精準，能夠為更好地制訂營養干預措施提供依據，值得在臨床中推廣應用。本研究中部分營養指標與消化道黏膜炎、移植早期aGVHD及非復發死亡的發生有關，為預測移植相關并發癥的發生風險提供了依據。