中醫(yī)藥干預心力衰竭生物標志物應用價值及研究進展

申欣宜 張艷 張文瀟 劉賢嫻 鄒文聰

摘要：心力衰竭（HF）患病率、死亡率和再住院率居高不下，嚴重危害人類健康。隨著生物技術的進步以及對HF發(fā)病機制認識的增加，不斷涌現出大量生物標志物，而相關生物標志物在HF的臨床診斷、危險分層、指導治療策略及預后評估等方面具有重要作用。因此，基于生物標志物共性特征，對近年來研究發(fā)現的HF相關生物標志物進行總結概述，綜合評估各類生物標志物對HF臨床診療的應用價值，詳細論述以生物標志物為靶點的中醫(yī)藥干預作用研究進展，以期為完善HF中醫(yī)論治評價體系提供思路以及為臨床工作提供參考。

關鍵詞：心力衰竭;生物標志物;中醫(yī)藥;應用價值;研究進展

中圖分類號：R541.6 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2022）04-0070-05

心力衰竭（heart failure，HF）是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征[1]。流行病學調查顯示，發(fā)達國家HF患病率為1.5%～2.0%，70歲以上人群患病率≥10%[2]。隨著我國醫(yī)療水平的提高以及人口老齡化加劇，導致HF患病率、死亡率和再住院率居高不下，現已成為嚴重的公共衛(wèi)生負擔。生物標志物是指能夠客觀測量以及評價正常生理過程、病理過程或治療干預反應的重要診斷工具，可用于篩查高危人群、疾病識別、疾病診斷、監(jiān)測疾病嚴重程度等多個方面[3]。由于HF在不同患者群體中的臨床表現以及嚴重程度存在差異，影像學檢查、信號通路、功能測試、遺傳基因等生物標志物差異亦有較大變化。中醫(yī)藥相關生物標志物干預調控網絡研究對于進一步揭示HF生物學內涵與病機格局轉變具有重要意義[4]，能夠使HF研究視角從一種臨床綜合征概念轉變?yōu)椴煌卣鞯纳聿±砦蓙y狀態(tài)，旨在指導HF臨床診療以及改善預后。

1 心力衰竭生物標志物研究概述

1.1 利鈉肽 利鈉肽是因心肌牽拉刺激而分泌的一種內源性激素，能夠促進動脈血管擴張、抗心肌纖維化和心肌肥厚、利尿排鈉、抑制交感神經系統、內皮素系統與腎素-血管緊張素-醛固酮系統[5]。截至目前為止，利鈉肽是研究最為深入、應用最為廣泛的HF生物標志物，特別是B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）在HF疾病oBNP與整體人群隨訪1年、隨訪5年的心臟移植、心血管死亡、心室輔助裝置植入和全因性死亡結果獨立相關，年齡≥77歲或年齡≥85歲患者的NT-proBNP顯著升高[7]。

1.2 腎上腺髓質素 腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）是一種活性多肽物質，具有舒張血管、利尿排鈉、降壓和心臟保護作用。HF患者血漿ADM水平顯著升高，但其半衰期短，而腎上腺髓質中段肽原（mid-regional pro-ADM，MR-proADM）作為一種新型HF生物標志物，在預測急性心力衰竭患者死亡率以及評估伴有呼吸困難的失代償性心力衰竭患者治療預后方面具有較好的精準度，但其應用價值尚未得到一致認同[8]。Kuan等[9]對1107例伴有呼吸困難的急性失代償性心力衰竭患者進行MR-proADM、NT-proBNP測定，結果顯示MR-proADM對急性失代償性心力衰竭具有極強的辨別力，且準確率明顯優(yōu)于NT-proBNP。

1.3 和肽素 和肽素屬于血管加壓素系統成員之一，在高滲透壓或低血容量時主要由下丘腦釋放。許多臨床證據表明，HF患者加壓素水平不成比例升高，而和肽素（加壓素前體C末端片段）與充血性心力衰竭的嚴重程度和短期隨訪結果密切相關[10]。一項基于4473例急慢性心衰患者的薈萃分析顯示，和肽素總診斷優(yōu)勢比與NT-proBNP相似，水平升高與HF患者全因死亡率增加聯系緊密，其在HF預后應用價值以及危險分層的獨立性仍需大量臨床樣本進一步驗證[11]。

1.4 肌鈣蛋白 肌鈣蛋白（Troponins，Tn）是反應心肌損傷的生物標志物，大多數急慢性心力衰竭患者心肌肌鈣蛋白（TnT和TnI）水平明顯升高，可能機制則是在于氧供需失衡以及神經激素激活、炎癥反應、氧化應激引起的直接心肌受損[12]。Tn對于急性心力衰竭預后分層評估具有重要意義。一項對于9289名慢性心力衰竭受試者進行高敏TnT測定的個體患者數據薈萃分析顯示，高敏TnT可預測全因死亡率、心血管死亡率和心血管疾病住院率，顯示出良好的獨立預測應用價值，能夠作為心力衰竭危險分層的額外工具進行臨床應用[13]。

1.5 生長刺激表達因子2 生長刺激表達因子2（suppression of tumorigenesis-2，ST2）屬于白細胞介素-1受體家族成員，主要存在跨膜型和可溶性循環(huán)型兩種異構體，前者能夠與白細胞介素-33結合抑制T細胞介導炎癥反應，從而發(fā)揮抗心肌凋亡、抗心肌纖維化、抗心肌肥大作用，后者則可競爭性抑制跨膜型ST-2以加速心室重構和心室功能障礙，因此可溶性ST2與心肌纖維化反應具有直接相關性[14]。相關研究報顯示，可溶性ST2作為一種非心臟特異性標記物，其水平與心力衰竭嚴重程度、左室射血分數、BNP和NT-proBNP相關，有助于臨床心力衰竭危險分層評估[15]。一項心力衰竭患者特殊和創(chuàng)新管理策略轉化倡議的臨床隊列研究中，對496例急性心力衰竭患者在1年隨訪期間內重復進行7次ST2、NT-proBNP水平測量，結果顯示連續(xù)監(jiān)測ST2可以獨立于NT-proBNP以預測急性心力衰竭患者的心衰再住院率和全因死亡率，重復測量ST2亦可以作為臨床療效監(jiān)測指標并應用于急性心力衰竭患者危險分層[16]。

1.6 半乳糖凝集素-3 半乳糖凝集素-3（galectin-3， Gal-3）屬于β-半乳糖苷酶結合蛋白家族成員，主要由活化巨噬細胞產生，在血管生成、細胞黏附、細胞凋亡、巨噬細胞活化等方面具有重要作用，還可誘導成纖維細胞增殖以促進心肌纖維化與心室重塑，最終導致HF病理性改變[17]。目前，Gal-3現已成為歐美國家HF患者臨床診斷和預后評估的生物標志物，預示Gal-3聯合利鈉肽可能成為更加有效診斷及治療HF患者的一個潛在靶點[18]。Schindler等[19]前瞻性招募39名穩(wěn)定性心力衰竭患者以及20名健康個體同時測定Gal-3、BNP和高敏TnI以評估生物變異性，結果發(fā)現血漿Gal-3水平改變小于BNP、高敏TnI等傳統心力衰竭生物標記物，具有最小的個體生物變異性，且隨著時間推移具有更為穩(wěn)定的準確性，說明Gal-3在未來HF臨床診治工作中的應用更為廣泛。

1.7 生長分化因子-15 生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬于轉化生長因子β細胞因子超家族成員，在代謝應激條件下由心肌細胞誘導表達，具有調節(jié)細胞分化和組織修復、抗炎、抗凋亡等作用，雖不是心臟特異性標記物，但且與心肌肥厚與心肌纖維化密切相關[20]。郭麗芬等[21]選取90例慢性充血性心力衰竭患者以及48例健康人群，分析2組受試者在血清GDF-15、NT-proBNP水平差異變化，結果顯示慢性充血性心力衰竭患者血清GDF-15、NT-proBNP水平均高于健康人群，且伴隨美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心臟功能分級升高而增加，說明血清GDF-15水平可能作為慢性充血性心力衰竭患者臨床診斷、病情評估的生物標志物。另有研究證實，心力衰竭伴發(fā)心房顫動患者在測量NT-proBNP水平時容易受到顯著影響，而GDF-15水平則不受心房顫動的影響，GDF-15與NT-proBNP聯合應用對心力衰竭伴發(fā)心房顫動患者評估更加具有價值性[22]。

1.8 轉錄組學生物標志物 轉錄組學研究熱點在于病理狀態(tài)下基因表達譜及其調控因子microRNAs改變，在HF中主要應用于單基因心肌病的鑒別。由于HF發(fā)病原因通常為遺傳易感性和環(huán)境暴露相互作用的結果，轉錄組學研究旨在探索特定單核苷酸多態(tài)性、表觀遺傳修飾與HF病程進展之間的關聯性[23]。近年來，針對HF轉錄組學研究日益受到重視，但是尚缺乏關于特異性microRNAs在HF臨床診斷、風險分層或指導治療中作用的有力證據。譚順林[24]招募128例慢性心力衰竭患者作為研究對象，另同期招募100例健康人群作為對照組，采用實時熒光定量PCR技術檢測2組受試人群血清miRNA-21、miRNA-126水平變化，結果顯示慢性心力衰竭患者miRNA-21、miRNA-126水平顯著高于健康對照組，二者均參與了慢性心力衰竭發(fā)生進展，亦是其獨立危險因素。一項來源于弗雷明漢心臟研究的前瞻性觀察隊列研究顯示，對2681例HF患者測量循環(huán)細胞外RNAs，miR-17、miR-20a、miR-106b與HF危險因素和長期事件發(fā)生率密切相關，亦與心肌重塑、轉化生長因子β信號傳導、細胞生長、細胞周期、細胞凋亡緊密聯系[25]。

1.9 其他生物標志物 還有許多與HF相關的生物標記物，如心房利鈉肽中段肽原、去甲腎上腺素、嗜鉻粒蛋白、中性內肽酶、血漿腎素活性、內皮素-1、尿皮質素-1、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、髓過氧化物酶、糖類抗原125、食欲素、基質金屬蛋白酶等[26]，它們通過作用于炎癥反應、氧化應激、心肌重塑、神經激素激活等生物途徑，在HF的臨床診斷、危險分層和治療預后等方面也有一定的預測價值。

2 中醫(yī)藥干預HF各類生物標志物應用價值

祖國醫(yī)學將HF歸屬于“心痹”“心水”“心脹”“水腫”等范疇，病理性質多為本虛標實，本虛則以心脾腎虧虛為主，標實則以瘀水毒互結為重[27]。中醫(yī)藥以其“整體觀念”的獨特優(yōu)勢對HF的干預發(fā)揮著多維度、多途徑、多通路的網絡調控作用，越來越多的研究證據表明，以利鈉肽、GDF-15、和肽素、ST2、MR-proADM、Gal-3與轉錄組學等相關生物標志物為靶點的中醫(yī)藥干預對HF取得了顯著療效。

芪藶強心膠囊作為一種中成藥制劑，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，臨床證據顯示能夠顯著改善慢性心力衰竭患者的生活質量，并在《慢性心力衰竭中西醫(yī)結合診療專家共識》中被推薦應用[28]。現代藥理學研究表明，芪藶強心膠囊可以通過阻斷離子通道和心室重構、抑制神經內分泌和代謝重構、保護血管內皮和心肌細胞發(fā)揮心功能改善作用，關鍵生物標記物靶點涉及NT-proBNP、和肽素、Gal-3、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、基質金屬蛋白酶等多個方面。李善敬等[29]研究發(fā)現，芪藶強心膠囊聯合輔酶Q10可有效降低慢性心力衰竭患者的和肽素、Gal-3水平，改善患者心功能。黃程等[30]采取芪藶強心膠囊與曲美他嗪聯合應用治療老年HF患者，治療結束后血清TnT、NT-proBNP、白細胞介素-6水平顯著降低，能夠有效降低心肌損傷與炎癥反應性損傷以及抑制心肌重構。李崇耀等[31]研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊可有效降低血清BNP、高敏TnT、基質金屬蛋白酶-2水平。

相關經典名方化裁而來的復方湯劑對于HF生物標記物亦有良好的干預作用。李玉明等[32]采用加味葶藶大棗瀉肺湯聯合常規(guī)西醫(yī)治療慢性心力衰竭患者，治療結束后發(fā)現血清NT-proBNP、ST2、中醫(yī)證候評分顯著下降。孫鵬等[33]評價黃芪桂枝五物合真武湯加減治療慢性心力衰竭（陽氣虧虛證）患者的臨床療效，結果顯示NT-proBNP、ST2、Gal-3、和肽素水平顯著降低。唐燕萍等[34]采用溫陽振衰顆粒對阿霉素所致慢性心力衰竭模型大鼠血清及心肌組織可溶性ST2、GDF-15蛋白表達水平進行觀察發(fā)現，血清及心肌組織中可溶性ST2、GDF-15蛋白表達水平均有不同程度降低，可改善慢性心力衰竭模型大鼠心功能與延緩心室重構。劉蓉芳等[35]研究發(fā)現，心康沖劑可有效降低慢性心力衰竭模型心肌組織大鼠miRNA1、miRNA133表達從而發(fā)揮心肌抗凋亡作用。

3 小結

目前HF的生物標志物相關研究眾多，應用主要集中在臨床診斷、危險分層、指導治療策略及預后評估等方面。由于HF病理生理機制較為復雜，臨床診治過程中往往需要通過觀察多種生物標志物聯合以克服單一指標靈敏性與特異性的限制，更能從整體層面反映機體功能狀態(tài)。鑒于HF中醫(yī)辨證治療的療效優(yōu)勢，但其評價體系尚不完善，而生物標志物為中醫(yī)藥干預HF提供了新的作用靶點，研究HF中醫(yī)辨證治療過程中生物標志物的作用及地位具有重要意義。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，未來將對HF多層次、多通路、多靶點的病理機制網絡具有更為全面的了解，從而發(fā)現應用價值更大的生物標志物，為HF提供新的臨床診療策略，也為中醫(yī)藥新藥研發(fā)提供更多的理論依據。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會心血管病學分會心力衰竭學組、中國醫(yī)師協會心力衰竭專業(yè)委員會、中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

[2]Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J].Circulation，2017，136（6）：e137-e161.

[3]李愛玲，宋健.生物標志物分類及其在臨床醫(yī)學中的應用[J].中國藥理學與毒理學雜志，2015，29（1）：7-13，20.

[4]鄭鈺，呂曉東，龐立健，等.特發(fā)性肺纖維化肺虛絡瘀證病證結合生物標志物[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（4）：1314-1317.

[5]Pieske B，Tsch pe C，de Boer RA，et al.How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction：the HFA-PEFF diagnostic algorithm：a consensus recommendation from the Heart Failure Association（HFA）of the European Society of Cardiology（ESC）[J].Eur Heart J，2019，40（40）：3297-3317.

[6]Sarhene M，Wang Y，Wei J，et al.Biomarkers in heart failure：the past，current and future[J].Heart Fail Rev，2019，24（6）：867-903.

[7]Vergaro G，Januzzi JL Jr，Cohen Solal A，et al.NT-proBNP prognostic value is maintained in elderly and very elderly patients with chronic systolic heart failure[J].Int J Cardiol，2018，271：324-330.

[8]張志敏，王新廣，杜國峰.腎上腺髓質中段肽水平對老年慢性心力衰竭病人的預后評估價值[J].實用老年醫(yī)學，2018，32（1）：51-53.

[9]Kuan WS，Ibrahim I，Chan SP，et al.Mid-regional pro-adrenomedullin outperforms N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for the diagnosis of acute heart failure in the presence of atrial fibrillation[J].Eur J Heart Fail，2020，22（4）：692-700.

[10]黃曉莉，郝君鋒.慢性心力衰竭患者心功能及血漿copeptin和NT-proBNP檢測及臨床意義[J].海南醫(yī)學，2020，31（10）：1241-1244.

[11]Zhong Y，Wang R，Yan L，et al.Copeptin in heart failure：review and meta-analysis[J].Clin Chim Acta，2017，475：36-43.

[12]Chow SL，Maisel AS，Anand I，et al.Role of biomarkers for the prevention，assessment，and management of heart failure：a scientific statement from the American Heart Association[J].Circulation，2017，135（22）：e1054-e1091.

[13]Aimo A，Januzzi JL Jr，Vergaro G，et al.Prognostic value of high-sensitivity troponin T in chronic heart failure：an individual patient data meta-analysis[J].Circulation，2018，137（3）：286-297.

[14]胡曉飛，許世佳，孫紅，等.三種生物學標志物在心力衰竭患者診斷中的應用[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（2）：161-163.

[15]劉姍姍，吳桂平.心力衰竭及心室重構相關新型生物標志物的研究進展[J].沈陽醫(yī)學院學報，2020，22（4）：363-365.

[16]van Vark LC，Lesman-Leegte I，Baart SJ，et al.Prognostic value of serial ST2 measurements in patients with acute heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2017，70（19）：2378-2388.

[17]李甜甜，郭麗，張書虎.生物標志物在射血分數保留的心力衰竭中的研究進展[J].中華老年多器官疾病雜志，2020，19（8）：622-625.

[18]Gehlken C，Suthahar N，Meijers WC，et al.Galectin-3 in heart failure：an update of the last 3 years[J].Heart Fail Clin，2018，14（1）：75-92.

[19]Schindler EI，Szymanski JJ，Hock KG，et al.Short-and longterm biologic variability of galectin-3 and other cardiac biomarkers in patients with stable heart failure and healthy adults[J].Clin Chem，2016，62（2）：360-366.

[20]Li J，Cui Y，Huang A，et al.Additional diagnostic value of growth differentiation factor-15（GDF-15）to N-terminal B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）in patients with different stages of heart failure[J].Med Sci Monit，2018，24：4992-4999.

[21]郭麗芬，胡曉軍，晏凱利.血清GDF-15水平與充血性心力衰竭患者心功能及左心室重構的關系研究[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2019，11（9）：1069-1072.

[22]Santema BT，Chan MMY，Tromp J，et al.The influence of atrial fibrillation on the levels of NT-proBNP versus GDF-15 in patients with heart failure[J].Clin Res Cardiol，2020，109（3）：331-338.

[23]Bayes-Genis A，Liu PP，Lanfear DE，et al.Omics phenotyping in heart failure：the next frontier[J].Eur Heart J，2020，41（36）：3477-3484.

[24]譚順林.血清miRNA-21、miRNA-126異常表達對慢性心力衰竭患者的臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2017，38（13）：1844-1846.

[25]Shah RV，Rong J，Larson MG，et al.Associations of circulating extracellular RNAs with myocardial remodeling and heart failure[J].JAMA Cardiol，2018，3（9）：871-876.

[26]Salzano A，DAssante R，Israr MZ，et al.Biomarkers in heart failure：clinical insights[J].Heart Fail Clin，2021，17（2）：223-243.

[27]張偉，張艷，康伊，等.心力衰竭的“虛瘀水毒”理論內涵[J].時珍國醫(yī)國藥，2020，31（6）：1432-1434.

[28]趙信科，蔣虎剛，王新強，等.芪藶強心膠囊聯合ACEI/ARB藥物治療慢性心力衰竭的系統性評價[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2021，33（3）：461-467.

[29]李善敬，許錦榮，陳龐何，等.芪藶強心膠囊聯合輔酶Q10治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對超聲心動圖、和肽素及半乳糖凝集素-3水平的影響[J].廣東醫(yī)科大學學報，2020，38（4）：407-409.

[30]黃程，劉志強，張敏，等.芪藶強心膠囊聯合曲美他嗪治療老年心力衰竭的臨床效果及對血清cTnT、心肌酶學、NT-proBNP、IL-6水平的影響[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2020，17（27）：15-19.

[31]李崇耀，張曼，趙鴻斌，等.沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭患者的臨床療效觀察[J].疑難病雜志，2020，19（7）：667-671.

[32]李玉明，訾素娜，汪曉艷，等.加味葶藶大棗瀉肺湯對慢性心力衰竭臨床療效的研究[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現代化，2019，21（7）：1542-1547.

[33]孫鵬，蘇紅，周英蓮，等.黃芪桂枝五物合真武湯加減對慢性心力衰竭（陽氣虧虛證）疾病進展和預后的影響[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2019，25（4）：496-500.

[34]唐燕萍，林興麗，蔡虎志，等.溫陽振衰顆粒對慢性心衰大鼠的保護作用及sST2、GDF-15的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2020，31（11）：2590-2592.

[35]劉蓉芳，譚雄，張輝，等.心康沖劑調控慢性心衰大鼠miRNA1、miRNA133/caspases抗心肌凋亡[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2019，25（8）：1047-1051.

（收稿日期：2021-10-19）