機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術聯合新輔助內分泌治療高危前列腺癌的臨床研究

摘 要 目的：探討術前機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術（Robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy，RALP）聯合新輔助內分泌治療（Neoadjuvant hormone therapy，NHT）治療高危前列腺癌患者的臨床療效。方法：回顧性分析甘肅省人民醫院泌尿外科自2018年6月-2020年12月前通過PSA、穿刺活檢及MRI確診的35例高危前列腺癌患者臨床資料，其中術前行RALP+NHT治療組25例，年齡為56～81（70.28±7.07）歲；RALP治療組10例，年齡為49～86（69.20±8.77）歲。比較兩組患者的手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后切緣陽性率及術中和術后并發癥等情況。結果：所有患者手術均獲成功，無中轉開放及二次手術。與RALP治療組相比，RALP+NHT治療組在手術時間[237.88±68.99d Vs （277±76.69）d，P=0.541]、術中出血量[（149.60±149.84）ml Vs （225±268.56）ml，P=0.266]、術后住院時間[（11±4.31） d Vs（11.7±4.86） d，P=0.402]、術后留置尿管時間[（28±6.81） d Vs （28±6.81） d，P=0.464]和術前PSA值[（49.97±32.22）ng/ml Vs （47.41±23.14）ng/ml，P=0.089]等方面差異均無統計學意義；RALP+NHT治療組在總住院時間[（18.08±4.44）d Vs （25.5±10.82）d，Plt;0.005]和術后留置引流管時間[（10.12±3.36）d Vs（11.10±5.17）d，P=0.014]明顯低于RALP組，差異具有統計學意義；RALP+NHT治療組在Gleason評分（24% Vs 10%）、腫瘤切緣陽性（12% Vs 20%）及并發癥（4% Vs 10%）等方面下降明顯。結論：術前RALP聯合NHT可降低高危前列腺癌切緣陽性、改善病理分級，使高危患者受益。

關鍵詞 手術機器人；前列腺癌根治術；新輔助內分泌治療；高危前列腺癌；腹腔鏡手術

中圖分類號 R737.2 文獻標識碼 A 文章編號 2096-7721（2022）03-0188-06

Abstract Objective： To investigate the clinical benefits of robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy （RALP） combined with neoadjuvant hormone therapy （NHT） in the treatment of high-risk prostate cancer. Methods： Retrospective study was conducted on 35 high-risk prostate cancer patients diagnosed by PSA， needle biopsy and MRI in the Department of Urology of Gansu Provincial People’s Hospital from June 2018 to December 2020. Among them， 25 patients [56 to 81 （70.28±7.07） years old] were treated with NHT before operation， and 10 patients [49 to 86 （69.20±8.77） years old] were treated with no NHT. The operation time， intraoperative blood loss， postoperative hospital stay， postoperative margin positive rate， positive rate of surgical margins， intraoperative and postoperative complications were compared between the two groups. Results： All surgeries were successfully completed. No conversion to open surgery or secondary surgery occurred. Differences between RALP group and RALP+NHT group on operation time [（237.88±68.99） min Vs （277±76.69） min， P=0.541]， intraoperative blood loss [（149.60±149.84）ml Vs"（225±268.56）ml， P=0.266]， postoperative hospital stay [（11±4.31）d Vs （11.7±4.86）d， P=0.402]， postoperative indwelling catheter time [（28±6.81）d Vs （28±6.81）d， P=0.464]， and the preoperative PSA value [（49.97±32.22）ng/ml Vs"（49.97±32.22） ng/ml， P=0.464] were not statistically significant. The total length of stay[ （18.08±4.44）d Vs （25.5±10.82）d， Plt;0.005] and postoperative indwelling time of drainage tube [ （10.12±3.36）d Vs （11.10±5.17）d， P=0.014） were significantly lower than that in the RALP group. Gleason score （24% Vs 10%）， positive rate of surgical margins （12% Vs 20%） and complications"（4% Vs 10%） were significantly lower than that in the RALP group. Conclusion： Preoperative RALP combined with NHT could reduce the positive margin of high-risk prostate cancer and improve the pathological grading to benefit high-risk patients.

Key words Surgical robot; Radical prostatectomy; Neoadjuvant hormone therapy; High-risk prostate cancer; Laparoscopic surgery

目前，前列腺癌已經成為世界范圍內危害老年男性健康最常見的惡性腫瘤。據《2020年癌癥統計（Cancer statistics，CA）》發表的腫瘤年刊報道，目前前列腺癌在男性惡性腫瘤中發病率排名第一，死亡率位列第二[1]。盡管我國前列腺癌發病率仍低于西方，但是隨著人口老齡化和居民生活水平的提高，我國前列腺癌的發病率和病死率呈持續增長趨勢[2]。同時，由于我國PSA篩查存在地區差異，約70%的患者發現時已是高危進展性前列腺癌，甚至是晚期前列腺癌[3]。目前，針對高危前列腺癌單純行根治性切除術（Radical prostatectomy，RP）爭議非常大，Rippentrop J M等[4]研究表明，單純行RP術的高危前列腺癌患者術后生化復發率可達55%～70%。Albertsen P C[5]指出高危前列腺癌患者接受RP術式的臨床效果較差，這迫切需要醫生針對高危前列腺癌提出新的多模式綜合治療方案。近期研究發現，新輔助內分泌治療（Neoadjuvant hormone therapy，NHT）能夠為患者提供更多的手術機會，改善術后病理分級[6-7]。

因此，目前對于高危前列腺癌形成了以根治為核心，術前NHT和術后輔助治療相結合的綜合性治療。本研究回顧性分析2018年6月-2020年12月于甘肅省人民醫院泌尿外科行聯合NHT治療機器人輔助腹腔鏡前列腺痛根治術（Robot-assisted laparosoopic radical prostatectomy，RALP）的高危前列腺癌患者的臨床資料，旨在探討NHT在RALP治療高危前列腺癌中的優勢。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析甘肅省人民醫院泌尿外科自2018年6月-2020年12月前通過前列腺特異性抗原（Prostate-specific antigen， PSA）檢查、穿刺活檢及MRI確診的35例高危前列腺癌患者臨床資料，所有患者均經前列腺穿刺活檢病理確診，術前行前列腺MRI平掃＋強化，排除外周組織器官浸潤及盆腔淋巴結轉移，術前均行全身骨顯像排除遠處轉移。前列腺癌危險分層采用2020年EAU指南危險分層標準：①低危：PSAlt;10ng/ml且Gleason評分lt;7（ISUP分級1）且cT1～2a；②中危：PSA 10～20ng/ml或Gleason評分=7分（ISUP分級2/3級）或 cT2b；③高危：PSAgt;20ng/ml或Gleason評分gt;7（ISUP分級4/5級）或cT2c；任何PSA，任何Gleason評分（任何ISUP分級），cT3～4或cN+。35例患者平均年齡為（69.97±7.61）歲，穿刺時平均PSA為（49.97±32.22）ng/ml，新輔助內分泌治療后平均PSA為（2.91±3.63）ng/ml，術前穿刺Gleason評分為6～10分，中位數4+5=9分，其中8～10分28例。治療前常規行入院檢查，排除嚴重心、肝、腎功能損害等明顯手術禁忌證者。

1.2 分組方法

RALP+NHT組在術前給予1～3個月最大程度雄激素阻斷（Maximal androgen blockage，MAB），具體方案為比卡魯胺50mg口服（1次/d）+戈舍瑞林3.6mg或亮丙瑞林3.75mg皮下注射（1次/月），納入人群為NHT治療1～3個月后PSAlt;4ng/ml且無明顯手術禁忌證者。RALP組為高危前列腺癌患者，且在排除無明顯手術禁忌證后常規行RALP術。

1.3 治療方法

所有患者均行腹膜外途徑RALP術。手術方法：全身麻醉成功后，患者取平臥位，頭低腳高約35°，常規消毒鋪巾，留置尿管；切開皮膚、皮下組織，分別置入機器人機械臂；于膀胱后方切開腹膜，游離后顯露雙側精囊腺，提起精囊腺，緊貼精囊腺后方游離，避免損傷直腸，然后從精囊前方游離出膀胱頸部，從后唇離斷；沿前列腺包膜游離前列腺，兩側前列腺蒂血管夾閉后冷刀剪開，將前列腺前方沿前列腺包膜游離；打開兩側盆內筋膜及狄氏筋膜，將前列腺游離至前列腺尖部，離斷前列腺尖部，保留足夠后尿道；吻合尿道膀胱頸部，留置三腔導尿管適度牽拉，清除左右側髂外動靜脈淋巴結及脂肪組織；膀胱內注水100ml，未見吻合口尿瘺；取出標本，徹底止血，嚴密縫合各層組織，結束手術。

1.4 觀察指標

比較兩組患者PSA、Gleason評分、手術時間、術中失血量、住院時間、留置尿管、引流管時間、切緣陽性率及并發癥發生情況（術中大出血、吻合口漏尿）。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS22.0統計學軟件處理。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以“例（%）”表示，組間比較采用 χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均常規行盆腔淋巴結清掃，手術均獲成功，無中轉開放或二次手術。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。兩組患者均無直腸損傷、無術后漏尿，RALP+NHT組與RALP治療組在手術時間[（237.88±68.99）min Vs（277±76.69）min]、術中出血量[（149.60±149.84）ml Vs （225±268.56）ml]、術后住院時間[（11±4.31）d Vs （11.7±4.86）d]、術后留置尿管時間[（28±6.81） d Vs （28±6.81） d]等方面比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；在總住院時間[（18.08±4.44）d Vs （25.5±10.82）d]和術后留置引流管時間[（10.12±3.36）d Vs （11.10±5.17）d]方面的差異具有統計學意義（Plt;0.05）；與RALP治療組相比，RALP+NHT組在Gleason評分[6（24%） Vs 1（10%）]、切緣陽性[3（12%） Vs 2（20%）]及并發癥[1（4%）Vs"1（10%）]方面下降明顯，但差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

3 討論

隨著我國醫療水平的提高，老年男性PSA篩查率大大提高，這使得前列腺癌早期確診率明顯升高。據文獻報道，我國前列腺癌發病率呈持續增高趨勢，且發病年齡趨向于年輕化[2]。同時，約70%的患者發現時已是高危進展性前列腺癌，甚至是晚期前列腺癌。朱再生等[8]研究表明，我國高危前列腺癌在明確診斷時，8%～48%的患者已經出現了淋巴結轉移或微轉移病灶，淋巴結轉移范圍與疾病預后密切相關。若未接受治療，70%的患者會在12～24個月內進展為全身轉移。這使得低生存率和高病死率成為我國前列腺癌流行病學的主要特征[9]。

前列腺癌危險程度分級主要根據腫瘤TNM分期、PSA及穿刺病理Gleason 評分進行評估。隨著對前列腺癌認識的不斷深入，針對高危前列腺癌的治療也出現明顯變化。Chang A J等[10]指出，在高危前列腺癌中原發腫瘤的治療是最重要的，針對原發腫瘤既可以做到局部控制，也可以防止遠處轉移部位的進一步種植。目前研究表明，高危前列腺癌接受RP術后的復發率高，且手術獲益不顯著。與RALP治療組相比，RALP+NHT治療可以更早、更系統治療微轉移疾病，且有助于醫生在手術過程中直接評估治療效果，觀察治療反應[11]。RALP+NHT治療作為高危前列腺癌綜合性治療的一部分，可降低手術臨床分期、減少早期腫瘤負荷、降低手術切緣陽性率，也使部分腫瘤局部進展患者獲得根治手術的機會。盧慕峻等[12]對高危及局部晚期前列腺癌進行3個月NHT治療后行腹腔鏡前列腺癌根治術（Laparoscopic radical prostatectomy，LRP）取得良好療效。研究認為，NHT治療可明顯縮小前列腺腫瘤的體積，并通過降低臨床分期使高危及局部晚期患者獲得手術機會。Tosco L等[13]研究發現接受NHT聯合RP患者的前列腺癌5年相關性死亡率遠低于僅接受RP術的前列腺癌患者（2.3% Vs 7.5%）。

NHT聯合RP術治療高危前列腺癌患者取得了良好的臨床療效。不過，目前對于高危前列腺癌輔助治療方法及時機的選擇爭議較多，以根治為核心、術前新輔助治療和術后輔助治療相結合的綜合性治療并未得到大家的一致認可。Gleave M E等[14]的一項比較術前接受 3個月和8個月去勢治療（Androgen deprivation therapy，ADT）的隨機試驗發現，術前8個月ADT治療組患者切緣陽性率（12% Vs 23%，P=0.05） 和淋巴結陽性率（0.4% Vs 3.1%，P=0.038）更低，同時術前8個月ADT治療組患者前列腺癌體積降低更顯著，但兩組在術后3年生化復發率方面無統計學意義。同樣Yee D S等[15]指出RP術前的NHT可以改善病理結果，但不能提高無生化復發生存期和總生存期。NHT在病理上良好的治療效果并沒有提高前列腺癌治療的遠期效果，這可能是由于雄激素受體（Androgen receptor，AR）和前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen，PSA）在新輔助治療后并未受到抑制，去勢抵抗細胞在疾病早期階段可能已存在，單純ADT治療并不足以使組織內雄激素下降至較低水平[16]。由于NHT并不能使患者遠期生存獲益，且可能引起藥物的相關不良反應及增加醫療費用；同時，NHT治療后前列腺與周圍組織粘連加重，術中解剖難度加大，反而對手術不利。目前仍無較強的證據支持NHT聯合RP更有利于高危前列腺癌的預后，國內指南也不推薦在除臨床試驗外運用此治療方案[17]。

Brown J A等[18]認為，NHT治療對手術時間和出血量沒有明顯影響。周利群等[19]的研究同樣指出，接受RALP+NHT患者與RALP患者的RP手術時間、術中出血量及術后住院時間的差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。王大明等[6]研究發現，高危前列腺癌術前是否行NHT在PSA無進展生存期、病理切緣陽性、并發癥及尿控恢復等方面無明顯差別，術后即刻及長程的內分泌治療有助于控制疾病進展。本研究中NHT治療1～3個月后腫瘤切緣陽性（12% Vs 20%）和Gleason評分下降（24% Vs 10%）對比明顯，但統計學意義不顯著（Pgt;0.05）；手術時間[（237.88±68.99）min Vs（277±76.69）min，P=0.541]、術中出血量[（149.60±149.84）ml Vs （225±268.56）ml，P=0.266]和術后住院時間[（11±4.31）d Vs （11.7±4.86）d，P=0.402]等方面差異無統計學意義（Pgt;0.05），本研究與上述研究得出的結論相同。

本研究仍存在較多的局限性，既有回顧性研究本身的缺陷，也有本研究為單中心、樣本量較少的原因，因此可能會造成研究結果有所偏倚。目前在高危前列腺癌治療方面，國內尚無統一標準，對于根治術前是否行NHT的爭議較多，這仍然需要多中心、大樣本以及長時間的隨訪去驗證。總的來說，術前行NHT能夠改善病理，降低臨床分級，減少切緣陽性，增加手術切除率，為部分患者提供手術機會，術后即刻及長程的內分泌治療已經證明能夠使患者受益；同時RALP術聯合NHT使前列腺手術操作更加精細，失血量更少，更有利于患者術后的恢復，對治療高危前列腺癌患者有積極意義。

參考文獻

[1] Siegel R L， Miller K D， Jemal A. Cancer statistics， 2020[J]. CA Cancer J Clin， 2020， 70（1）： 7-30.

[2] 韓蘇軍， 張思維， 陳萬青， 等. 中國前列腺癌發病現狀和流行趨勢分析[J]. 臨床腫瘤學雜志， 2013， 18（4）： 330-334.

[3] Chen W， Zheng R， Baade P D， et al. Cancer statistics in China， 2015[J]. CA Cancer J Clin， 2016， 66（2）： 115-132.

[4] Rippentrop J M， Joslyn S A， Konety B R. Squamous cell carcinoma of the penis： evaluation of data from the surveillance， epidemiology， and end results program[J]. Cancer， 2004， 101（6）： 1357-1363.

[5] Albertsen P C. The face of high risk prostate cancer[J]. World J Urol， 2008， 26（3）： 205-210.

[6] 王大明， 謝棟棟， 于德新， 等. 腹腔鏡前列腺癌根治術聯合輔助療法治療高危前列腺癌的早期效果分析[J]. 中國男科學雜志， 2020， 34（4）： 32-36， 41.

[7] 袁令興， 婁慶艷， 徐英民， 等. 新輔助內分泌治療聯合腹腔鏡前列腺癌根治術治療高危及局部晚期前列腺癌的臨床研究[J]. 臨床泌尿外科雜志， 2019， 34（10）： 801-803， 808.

[8] 朱再生， 葉敏， 施紅旗， 等. 前列腺癌淋巴結轉移的特點及其臨床意義[J]. 中華泌尿外科雜志， 2014， 35（11）： 829-832.

[9] PANG C， GUAN Y， LI H， et al. Urologic cancer in China[J]. Jpn J Clin Oncol， 2016， 46（6）： 497-501.

[10] Chang A J， Autio K A， Roach M 3rd， et al. High-risk prostate cancer-classification and therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol， 2014， 11（6）： 308-323.

[11] Cha E K， Eastham J A. Chemotherapy and novel therapeutics before radical prostatectomy for high-risk clinically localized prostate cancer[J]. Urol Oncol， 2015， 33（5）： 217-225.

[12] 盧慕峻， 張克， 張明， 等. 高危及局部晚期前列腺癌新輔助治療后行腹腔鏡下前列腺癌根治術的臨床體會[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版）， 2015， 9（2）： 196-199.

[13] Tosco L， Laenen A， Briganti A， et al. The survival impact of neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy for treatment of high-risk prostate cancer[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis， 2017， 20（4）： 407-412.

[14] Gleave M E， Goldenberg S L， Chin J L， et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy： biochemical and pathological effects[J]."J Urol， 2001， 166（2）： 500-506.

[15] Yee D S， Lowrance W T， Eastham J A， et al. Long-term follow-up of 3-month neoadjuvant hormone therapy before radical prostatectomy in a randomized trial[J]. BJU Int， 2010， 105（2）： 185-190.

[16] Mostaghel E A， Page S T， Lin D W， et al. Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression： therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer[J]. Cancer Res， 2007， 15， 67（10）： 5033-5041.

[17] 陳卓康， 劉春曉. 高危前列腺癌新輔助治療配合手術的研究進展[J]. 廣東醫學， 2019， 40（5）： 609-613.

[18] Brown J A， Garlitz C， Strup S E， et al. Laparoscopic radical prostatectomy after neoadjuvant hormonal therapy： an apparently safe and effective procedure[J]. J Laparoendosc Adv Surg Tech A， 2004， 14（6）： 335-338.

[19] 周利群， 姚鯤， 蔡林， 等. 新輔助內分泌治療對臨床局限性前列腺癌手術病理和生化復發的影響[J]. 中華泌尿外科雜志， 2009， 30（11）： 765-768.