白光胃鏡下內鏡征象診斷幽門螺桿菌感染的臨床研究

楊 洋，高廣周，郝英霞

(河北省保定市第一中心醫院消化內二科，河北 保定 071000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)幾乎與所有的上消化道疾病相關，Hp感染是慢性活動性胃炎的主要病因，約50% Hp感染者可發生胃黏膜萎縮；Hp是消化性潰瘍的兩大獨立致病因子之一；Hp相關消化不良目前被定義為一種特殊的器質性消化不良；Hp感染是Ⅰ類致癌原，最終約1%感染者進展為胃癌及MALT淋巴瘤[1]。傳統的Hp的檢測方法依據是否依賴胃鏡分為侵入性和非侵入性，侵入性方法包括快速尿素酶試驗、胃黏膜直接涂片染色鏡檢、免疫組織化學、細菌培養及基因檢測等。非侵入性方法包括尿素呼氣試驗、糞便抗原試驗和血清抗體檢測。上述各種方法都是僅僅以檢測是否存在Hp感染為單一目的，無法將Hp感染狀態與罹患疾病建立關系，且增加額外成本。隨著高清內鏡的臨床使用，胃黏膜各種細微變化均可清晰的觀察。胃鏡檢查同時判定Hp感染狀態，并根據感染狀態不同結果顯示相應病變是目前早期胃癌篩查的策略[2]。本試驗通過研究各種內鏡征象與Hp感染的相關性及預測Hp感染狀態的準確性，探討白光胃鏡下內鏡征象診斷Hp感染的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—12月河北省保定市第一中心醫院消化內科門診及病房住院患者。納入標準：①年齡≥18歲；②完成胃鏡檢查及13C尿素呼氣試驗。排除標準：①因心肺等基礎疾病無法耐受胃鏡檢查者；②采集胃鏡圖片不足40張，且圖片質量影響評估者；③有胃腸道手術病史者；④胃鏡檢查結果顯示上消化道腫瘤患者；⑤檢查前4周內服用過抗生素、鉍劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑、抗血小板藥物、抗凝藥物等；⑥妊娠及哺乳期婦女。共納入786例，男性369例，女性417例，平均年齡(53.3±12.4)歲，>50歲者491例，≤50歲者295例。依據Hp感染狀態分為Hp陽性組和Hp陰性組。兩組性別、年齡及年齡分布差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

本研究通過醫院倫理委員會審核；患者均簽署知情同意書。

表1 患者基本特征

1.2研究方法

1.2.1Hp感染的診斷標準 以13C尿素呼氣試驗作為Hp感染的診斷標準，儀器設備為呼氣試驗測試儀及尿素膠囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司，測試儀型號：HCBT-01型)。患者胃鏡檢查當日空腹狀態下檢測，DOB≥4.00直接判定為陽性，即存在Hp感染，DOB<4.00直接判定為陰性，即無Hp感染。基于13C尿素呼氣試驗結果，Hp陽性組386例，Hp陰性組400例，Hp感染率為49.1%。

1.2.2Hp感染的白光胃鏡檢查 內鏡為奧林巴斯HQ290/H260胃鏡，主機為CV-290或CV-260SL，所有患者均規范化攝圖40張以上。檢查前鏈霉蛋白酶 20 000單位，1袋(北京泰德制藥股份有限公司，批準文號為國字準藥H20110030)及二甲硅油散 5 g，1瓶(自貢鴻鶴制藥有限責任公司，批準文號為國字準藥H51023869)，混合后用30 mL溫水溶解口服。檢查后由2位經驗豐富的內鏡醫生通過內鏡操作系統工作站閱片，判讀是否存在以下21種內鏡征象：彌漫性發紅、點狀發紅、皺襞腫大、黏膜腫脹、規則排列的集合細靜脈(regular arrangement of collecting venules，RAC)、脊狀發紅、雞皮樣改變、增生性息肉、胃底腺息肉、胃黃斑瘤、反流性食管炎、陳舊性出血點、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、十二指腸球炎、胃黏膜萎縮、斑狀發紅、凹陷性糜爛、隆起性糜爛、多發性白色扁平隆起(multiple white and flat elevated lesion，MWFL)。胃黏膜萎縮根據木村-竹本分類[3]，分為閉合型萎縮和開放型萎縮。萎縮自胃竇沿胃體小彎延伸，未達到賁門部為閉合型，超過賁門者為開放型。統計各種內鏡征象在不同Hp感染狀態中的分布。為提高不同觀察者的一致性，所有內鏡醫生均根據《京都胃炎分類》[4]給予培訓。各內鏡征象見圖1。

1.3統計學方法 應用SPSS 26.0 統計軟件分析數據。計量資料比較采用兩獨立樣本的t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。危險因素確定采用二元Logistic回歸分析。診斷價值采用受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線分析，計算有統計學意義的各內鏡征象的曲線下面積(area under curve，AUC)，并計算敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1各種內鏡征象與Hp感染的關系 Hp陽性組中彌漫性發紅、點狀發紅、黏膜腫脹、皺襞腫大、雞皮樣改變、增生性息肉、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、閉合型萎縮的比例均高于Hp陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)。Hp陰性組中RAC、脊狀發紅、胃底腺息肉、陳舊性出血點的比例高于Hp陽性組，差異有統計學意義(P<0.05)。胃黃斑瘤、反流性食管炎、十二指腸球炎、開放型萎縮、斑狀發紅、凹陷性糜爛、隆起性糜爛、胃多發性白色扁平隆起在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組各種內鏡征象的比較

2.2危險因素確定 以Hp感染陽性為因變量，以彌漫性發紅(無=0，有=1)、點狀發紅(無=0，有=1)、黏膜腫脹(無=0，有=1)、皺襞腫大(無=0，有=1)、RAC(無=0，有=1)、雞皮樣改變(無=0，有=1)、增生性息肉(無=0，有=1)、胃底腺息肉(無=0，有=1)、陳舊性出血點(無=0，有=1)、胃潰瘍(無=0，有=1)、十二指腸球部潰瘍(無=0，有=1)、閉合型萎縮(無=0，有=1)為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示彌漫性發紅、點狀發紅、黏膜腫脹、皺襞腫大、十二指腸球部潰瘍是Hp感染的獨立危險因素(P<0.05)，其中十二指腸球部潰瘍OR值最高(P<0.05)。RAC、胃底腺息肉與Hp感染呈負相關(P<0.05)，RAC的OR值最低(P<0.05)。見表3。

表3 各種內鏡征象與Hp感染相關性的多因素Logistic回歸分析

2.3各種內鏡征象診斷Hp感染的準確性 支持Hp感染的內鏡征象中彌漫性發紅及黏膜腫脹的AUC均>0.7，點狀發紅、皺襞腫大、十二指腸球部潰瘍及閉合型萎縮的敏感度雖低，但特異度均>90%，且P<0.05。支持Hp未感染的內鏡征象中RAC的AUC>0.8，胃底腺息肉的敏感度較低，特異度94.3%，P<0.05。見表4。

表4 各種內鏡征象診斷Hp感染的效能評價

3 討 論

京都胃炎共識指出無論有無癥狀，Hp感染者幾乎都存在慢性活動性胃炎，即組織學上存在淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，進而出現血管擴張充血、組織水腫、小凹上皮增生等改變，相應的內鏡下出現黏膜色澤發紅、黏膜腫脹、皺襞腫大等表現[5]，這種內鏡-病理對照關系使得內鏡診斷Hp感染成為可能。Kato等[6]一項多中心前瞻性研究結果顯示彌漫性發紅、點狀發紅、黏膜腫脹可作為內鏡下診斷Hp感染的可靠指標，其中彌漫性發紅AUC值最高(0.802)，其次為黏膜腫脹AUC值為0.746。而RAC清晰可見、胃底腺息肉、脊狀發紅、陳舊性出血點、胃黏膜糜爛等表現多出現在Hp未感染者。在此基礎上日本消化內鏡學會推出“京都胃炎分類”規范Hp感染的診斷。

既往內鏡診斷Hp感染研究多集中于日本國內。Mao等[7]研究首次以中國人群為研究主體，共納入256例患者，結果顯示黏液渾濁、彌漫性發紅、點狀發紅、皺襞腫大、黏膜腫脹可較準確診斷Hp現癥感染，AUC值由高到低依次為黏膜腫脹0.81、點狀發紅0.784、彌漫性發紅0.767、皺襞腫大0.762、黏液渾濁0.732。本研究參考京都胃炎分類術語，納入彌漫性發紅等內鏡征象16項，其中胃黏膜萎縮根據木村-竹本分類分為閉合型萎縮和開放型萎縮，并增添胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、反流性食管炎、十二指腸球炎等四項胃鏡下表現，以13C尿素呼氣試驗作為Hp感染的診斷標準，研究各種內鏡征象與Hp感染狀態的相關性及憑借白光內鏡下表現診斷Hp感染狀態的準確性。多因素Logistic分析顯示彌漫性發紅、點狀發紅、黏膜腫脹、皺襞腫大、十二指腸球部潰瘍為Hp感染的獨立危險因素，彌漫性發紅、黏膜腫脹AUC>0.7，可作為Hp感染的可靠指標。而點狀發紅在Hp陽性組中僅72例，敏感度18.7%，相對其他研究較低[6-7]，考慮與病例選擇有關，因其內鏡下表現典型，不同觀察者之間一致性高，且陽性預測值及特異度較好(均>90%)，故仍推薦在排除門脈高壓性胃病的前提下作為診斷Hp感染的指標。Hp感染是消化性潰瘍的獨立致病因子，自全球首部Hp感染處理共識至今，一直作為Hp強烈推薦的根除指征。本研究中胃潰瘍及十二指腸球部潰瘍均有很好的特異度(>98%)和陽性預測值(>75%)，但敏感度低(4.9%～10.8%)，與Hp感染者中僅15%～20%發生消化性潰瘍相符。胃黏膜萎縮是腸型胃癌Correa模式的核心環節。Hp自然定值于胃竇部，誘發活動性炎癥，并通過激活環氧合酶-前列腺素E2通路等機制導致胃黏膜萎縮和腸化[8]，萎縮范圍沿胃體小彎向賁門部延伸，進而向胃體前后壁蔓延，最后累及全胃[3]。Toyoshima 等[9]研究納入874例患者，結果顯示隨血清抗體滴度增加，胃黏膜萎縮比例呈上升趨勢(48.9%比7.8%，P<0.001)，且多因素分析顯示萎縮與血清Hp抗體滴度呈正相關。本研究中閉合型萎縮在Hp陽性組與陰性組的差異有統計學意義(17.4%比5.3%，P<0.001)，開放型萎縮因入組病例數較少，兩組比較差異無統計學意義。黏液渾濁的原理是黏膜受炎癥刺激分泌增加，黏膜自凈能力下降所致，既往研究顯示其診斷效能較好[7]，因本研究所有患者檢查前均口服祛黏液劑，避免藥物干擾，故數據統計中未采納本指標。雞皮樣改變是以胃竇為中心的密集分布的顆粒樣改變，病理改變為淋巴濾泡的形成，是Hp抗原長期刺激所導致的特殊免疫反應，既往多作為Hp感染的典型表現。與既往研究相符，本研究中雞皮樣改變的特異度和陽性預測值較高，分別為99.3%和87.5%，但敏感度低(5.4%)。

RAC是集合細靜脈在內鏡下表現，Hp感染后受急慢性炎細胞浸潤及組織水腫的影響，RAC變得紊亂模糊乃至消失不可見。Yagi等[10]于2002年首次報道， RAC的存在診斷Hp未感染的敏感度和特異度分別為93.8%和96.2%，準確率達95.5%，推薦胃體下部及胃角部清晰可見的RAC是Hp未感染的特征性內鏡表現。近期一項納入14項研究共4 070例患者的meta分析[11]顯示，RAC診斷Hp陰性的混合敏感度為80%、特異度為97%、AUC值0.97。但不同研究報道差異較大，敏感度和特異度分別波動在62.4%～100%和49%～90.2%之間[12-15]。本研究中RAC預測Hp未感染的敏感度為68.5%、特異度為92.5%。分析原因如下：①不同研究樣本量、不同研究方式(回顧性或前瞻性)及不同內鏡設備所攝圖片質量均可影響RAC可見率；②研究顯示RAC可見性與年齡相關，Alaboudy 等[14]研究中年齡<60歲組RAC診斷Hp未感染的敏感度為94.7%，陰性預測值為98.1%，>60歲年齡組敏感度和陰性預測值下降至 80%、93%。研究顯示RAC陽性組平均年齡明顯低于RAC陰性組，且隨年齡增大，RAC陽性比例下降[15]。本研究中Hp陰性組>50歲比例達65%，可能是本研究中RAC敏感度較低的原因。脊狀發紅是胃體或胃竇的條帶狀發紅，陳舊性出血點是胃黏膜出血的表現，既往多認為是炎癥表現，越來越多的研究顯示脊狀發紅、陳舊性出血點更多出現在Hp陰性患者[6-7,13]，本研究中脊狀發紅及陳舊性出血點的敏感度雖低，特異度均>90%，可作為未感染Hp的佐證。

胃息肉發生與背景黏膜狀態相關，增生性息肉與Hp的關系已被證實，國內外相關指南均推薦Hp陽性的增生性息肉患者需行根除治療[1,16]。Nam等[17]回顧性研究顯示與未根除Hp組相比，成功根除Hp組息肉消失率明顯升高(83.7%比34.1%)，且根除Hp是增生性息肉消失的獨立危險因素(OR值5.56，95%CI：2.63～11.11)。Nam等[18]一項隨機對照研究，納入27例Hp陽性的胃增生性息肉患者，根除Hp治療的14例患者均出現胃息肉好轉(7例息肉消失，7例息肉變小)，而未行根除治療13例者中5例息肉情況穩定，5例息肉體積變大，3例息肉數目增多，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，胃息肉消失平均時間9.8個月。本研究中Hp陽性組中增生性息肉比例高于陰性組(16.8%比8.8%，P<0.05)。胃底腺息肉的發生可能與Hp感染無關。Rubio[19]推測胃底腺息肉患者的胃黏液存在一種天然溶菌酶，可以干擾Hp的定值。Gao等[20]研究顯示胃底腺息肉的Hp感染率明顯低于其他類型息肉(18.7%比44.2%，P<0.001)，與之相符，本研究顯示胃底腺息肉在Hp陽性組與陰性組中存在明顯差異性(5.7%比23%)，且經多因素分析證實胃底腺息肉與Hp感染負相關。歐洲內鏡學會指南《不需內鏡隨訪的消化疾病-減輕醫療負擔》[21]也不建議胃底腺息肉常規胃鏡復查，除外存在以下高危因素：息肉表面可見潰瘍、異常表面結構、合并家族性腺瘤性息肉病。

反流性食管炎與Hp感染的關系存在爭議，本研究中Hp陽性組反流性食管炎比例雖略高于Hp陰性組，但差異無統計學意義。既往研究顯示凹陷性糜爛多見于Hp感染者，近期一項國內多中心研究顯示隆起性糜爛多見于Hp既往感染及未感染者[13]，本研究結果未顯示糜爛形態學變化(凹陷、隆起)與Hp感染存在相關性，因此上述指標需要擴大樣本進一步研究。胃多發性白色扁平隆起，病理學上是胃底腺小凹上皮增生性改變，周勝云等[22]研究顯示女性、年齡、PPI使用是其發病的獨立危險因素，未顯示與Hp感染存在明確相關。

本研究有以下不足：①單中心回顧性研究，且樣本量較小；②本研究中主要參數均為觀察性指標，內鏡醫生之間不可避免存在主觀差異性；③Hp感染狀態以呼氣試驗結果為準，不能除外自發清除或意外清除Hp可能，均可能對研究結果產生偏倚。

綜上所述，通過白光胃鏡下不同內鏡征象診斷Hp感染具有較好的準確性。彌漫性發紅及黏膜腫脹可作為Hp感染的可靠依據，結合點狀發紅、皺襞腫大可望進一步提高診斷效能。RAC是Hp未感染的特征性表現，這種內鏡直接診斷Hp感染操作方便、節約成本，值得臨床推廣。(本文圖見封三)