西格列汀聯合氯沙坦鉀治療糖尿病合并高血壓的安全性、有效性分析

趙夕琛，靳育靜，孫曉薇，朱鐵虹

(天津醫科大學總醫院內分泌與代謝科，天津 300041)

近年來隨著人們生活水平的提高及生活、飲食習慣的改變，糖尿病、高血壓的發病率也隨之升高，通常兩者合并，造成大量心血管事件及死亡，已然成為威脅人類身體健康的兩大慢性非傳染性疾病[1-2]。據研究顯示，大部分高血壓患者伴隨糖尿病[3]，兩種疾病互為因果、相互促進，故采取有效治療措施對控制該病癥病情有著重要意義。西格列汀屬于二肽激肽酶-Ⅳ制劑，對血管內皮細胞功能的改善具有促進作用；氯沙坦鉀為新型非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有助于改善心室和血管重塑及降低血壓的作用[4-5]。目前國內外暫無西格列汀聯合氯沙坦鉀在糖尿病合并高血壓中的報道，故本研究主要探究兩者聯合在糖尿病合并高血壓中的治療效果及對血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2，Angptl2)水平及糖代謝的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2021年1月我院接診的糖尿病合并高血壓患者142例作為研究對象，按照治療方法不同將其分為西格列汀組(67例)、聯合治療組(75例)，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：符合《中國糖尿病防控專家共識》[6]中糖尿病診斷標準，空腹血糖(fasting plasma glucose/fasting blood glucose，FPG)或餐后(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)分別≥7.0 mmol/L或≥11.1 mmol/L；《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[7]中高血壓診斷標準，收縮壓(systolic pressure，SBP)或舒張壓(diastolic pressure，DBP)分別≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或≥90 mmHg；無藥物禁忌證且符合糖尿病與高血壓診斷、資料齊全者。排除標準：急慢性感染者；伴有甲狀腺疾病、惡性腫瘤、器質性病變者；妊娠、哺乳婦女或長期服用避孕藥及有藥物濫用史、吸煙史者；對研究所用藥物過敏或有過敏史、已接受其他治療方案者。

表1 西格列汀組、聯合治療組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in siglitine and combination treatment groups

本研究已經過醫院倫理委員會批準。所有患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2治療方法 西格列汀組采用西格列汀(Merck Sharp & Dohme(Australia) Pty.Limited公司；國藥準字：J20140095；規格：100 mg/片)進行治療，100 mg/d，1次/d；聯合治療組在西格列汀組基礎上聯合氯沙坦鉀(杭州默沙東制藥有限公司；國藥準字：J20130048；規格：100 mg/片)進行治療，50 mg/d，1次/d。兩組均持續治療3個月。

1.3指標檢測

1.3.1標本采集 分別于治療前、后采集兩組清晨7∶00空腹靜脈血3 mL并離心15 min(離心半徑13.5 cm、3 000 r/min)，取上清液，-80 ℃保存、待用。

1.3.2頸動脈超聲檢查結果 采用彩色多普勒超聲診斷儀XH40(上海聚慕醫療器械有限公司；貨號JM2020051932)行頸動脈超聲檢查記錄內膜中層厚度(intima-media thickess，IMT)，斑塊及斑塊Crouse積分，斑塊Crouse積分定義：從長軸、短軸各個切面進行掃查，尋找所以存在的頸動脈斑塊，獨立測量每個斑塊的最大厚度(mm)，以雙側所有斑塊最大厚度的總和稱為Crouse積分。

1.3.3血壓、血管僵硬度 觀察SBP、DBP；BP-203RPEⅢ網絡化動脈硬化檢測系統檢測臂-踝脈搏傳導速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)、頸-股脈搏波傳導速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)。

1.3.4糖代謝、腎功能指標 采用全自動生化分析儀(思科諾思生物科技(北京)有限公司，型號：Catalyst One)檢測FPG、餐后2 hPG、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)水平。

1.3.5血清Angptl2、血管內皮功能 采用酶聯免疫吸附測定檢測血清Angptl2、內皮素1(endothelin-1，NT-1)、細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)水平，實驗步驟：制作標準品，稀釋樣品；在反應孔中加入以稀釋的標準品100 μL/孔，在35 ℃、濕育2 h；將反應板洗洗滌3次后，加入抗體工作液100 μL/孔，放于35 ℃、濕育45 min；將100 μL/孔TMB溶液加入至反應孔并放置于35 ℃下反應45 min后，加入終止液以終止反應，采用酶標儀檢測上述指標水平(顏色反應深淺與上述指標成正比)。

1.3.6治療效果 參照《老年糖尿病診療措施專家共識(2013年版)》[8]和《中國急診高血壓診療專家共識(2017修訂版)》[9]將治療效果分為三個標準，顯效(患者臨床癥狀、體征消失，血壓、腎功能正常)、有效(患者臨床癥狀、體征部分消失，血壓趨于正常范圍且腎功能有所改善)、無效(未達到上述標準)。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.4統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組頸動脈超聲檢查結果比較 兩組頸動脈超聲檢查結果治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后IMT、Crouse積分、斑塊檢出率均低于治療前，且聯合治療組治療后IMT、Crouse積分、斑塊檢出率均低于西格列汀組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組頸動脈超聲檢查結果比較Table 2 Comparison of carotid ultrasound results between two groups

2.2兩組血壓、血管僵硬度比較 兩組血壓、血管僵硬度治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，血壓、血管僵硬度治療后均低于治療前，且聯合治療組治療后血壓、血管僵硬度均低于西格列汀組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血壓、血管僵硬度比較Table 3 Comparison of blood pressure and vascular stiffness between two groups

2.3兩組糖代謝、腎功能指標比較 兩組糖代謝、腎功能指標治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，糖代謝、腎功能指標治療后均低于治療前，且聯合治療組治療后糖代謝、腎功能指標均低于西格列汀組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組糖代謝、腎功能指標比較Table 4 Comparison of glucose metabolism and renal function indicators between two groups

2.4兩組血清Angptl2、血管內皮功能比較 兩組血清Angptl2、血管內皮功能治療前比較差異無統計學意義(V05)，血清Angptl2、血管內皮功能治療后均低于治療前，且聯合治療組治療后血清Angptl2、血管內皮功能水平均低于西格列汀組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組血清Angptl2、血管內皮功能比較Table 5 Comparison of serum Angptl2 and vascular endothelial function between two groups

2.5兩組治療效果比較 聯合治療組治療總有效率高于西格列汀組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療效果比較Table 6 Comparison of therapeutic effects between two groups (例數)

2.6兩組不良反應發生情況比較 聯合治療組總不良反應發生率略高于西格列汀組，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組不良反應發生情況比較Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups (例數)

3 討 論

我國糖尿病合并高血壓的發病率已超過世界水平，達到6.7%，但目前對于此病的發病機制尚未了解透徹，故臨床上對于其治療比較困難，并且其能夠導致眾多的并發癥，更增加血糖控制的難度。西格列汀是一種高選擇性抑制劑，可通過抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性，延長多肽和胰高血糖素樣肽1在血液中的作用時間，在一定程度上提高血液中胰島素濃度，起到平穩、有效的降糖作用[10-11]。實踐證實，單純使用西格列汀治療糖尿病合并高血壓的臨床療效不顯著，故聯合其他藥物是提高治療效果的有效方案。有研究顯示，氯沙坦鉀屬于AngⅡ受體抑制劑，對AT1亞型受體活性具有抑制作用，促進腎小動脈、外周血壓水平恢復至正常水平，對患者心臟功能的保護作用具有顯著優勢[12-14]。在本研究中，西格列汀聯合氯沙坦鉀對糖尿病合并高血壓患者血糖、血壓水平有較好的改善作用，原因可能為前者可通過減少二肽基肽酶4對葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽1，延長兩者在血液中作用時間，促進胰島B細胞分泌胰島素、抑制胰島A細胞分泌胰高血糖素，提高血液中胰島素濃度，進而起到平穩、有效的降糖作用，后者可擴張患者心肌，亦可降低收縮壓、舒張壓，進而起到控制血糖的作用；但在本研究中，并未涉及西格列汀聯合氯沙坦鉀對糖尿病合并高血壓患者心功能指標變化的探究，存在一定局限性。

糖尿病不僅是一種慢性炎性疾病，同時存在血管內皮細胞損傷，其中血管內皮細胞損傷為糖尿病、高血壓血管并發癥的主要病理機制，故如何有效控制糖尿病伴高血壓患者血糖、血壓水平，延緩疾病進展、提高生存質量已成為目前學術研究的熱點[15-16]。臨床研究報道，Angptl2是在慢性低度炎癥性疾病的發生發展過程中作為關鍵因子發揮重要作用，Angptl2水平增高可誘導促炎細胞聚集、加重局部炎癥反應；此外，Angptl2正常表達有利于血管再生和組織修復過程，但若其表達水平升高則可能導致慢性炎癥反應和不可逆的組織重建，其表達與糖脂代謝絮亂的發生發展相關，是糖尿病的獨立危險因素[17-18]。在本研究中，與單純西格列汀治療比較，西格列汀聯合氯沙坦鉀可有效降低糖尿病合并高血壓患者血清Angptl2水平，其原因可能為兩藥聯合對血管生成的調節作用更為顯著，降低血清中Angptl2水平，阻止全身胰島素抵抗、血小板聚集，減輕機體炎癥反應，緩解病情。

血管內皮細胞是一種分泌極其旺盛的細胞，其分泌的物質可維持血管的舒縮平衡，但在高血糖、高血脂環境下易造成物質失衡，ET-1是常見的血管內皮細胞之一，亦是一種強力的縮血管物質，主要通過引起平滑肌的強烈舒縮及相應器官缺血缺氧，導致血管內皮損傷[19]。ICAM-1是黏附分子家族成員之一，與內皮細胞功能、炎性反應及免疫反應關系密切，其在機體中表達升高，則提示存在一定程度內皮細胞功能絮亂，可促進機體炎癥反應程度的加重及免疫功能的絮亂，進而加重糖尿病合并高血壓患者病情，但在本研究中僅對內皮功能部分指標進行檢測，未探討炎性反應、免疫功能變化，存在一定片面性[20]。有研究報道，VCAM-1與炎癥因子具有協同的作用，其水平升高可加重血管內皮損傷、促進疾病的發生，增加心血管事件發生風險[21]。在本研究中，西格列汀聯合氯沙坦鉀可有效降低糖尿病合并高血壓患者血管內皮功能指標ET-1、ICAM-1、VCAM-1水平，減輕血管內皮功能損傷，在一定程度上有助于改善患者預后，其機制可能為通過抑制二肽基肽酶4活性，發揮抗炎、抗氧化應激作用，減輕高糖對血管內皮的損傷，進而延緩動脈僵硬的進程。

綜上所述，西格列汀聯合氯沙坦鉀可有效改善糖尿病合并高血壓患者臨床癥狀，將血壓、糖代謝、腎功能指標維持在正常范圍，降低Angptl2、ET-1、ICAM-1、VCAM-1水平，促進血管內皮功能恢復正常，具有較高的臨床應用價值。