米非司酮聯合甲氨蝶呤在異位妊娠患者治療中的應用研究

林春燕

（惠東縣人民醫院婦科，廣東 惠州 516300）

異位妊娠亦被稱為宮外孕，主要是指受精卵著床在子宮以外其他部位，其病因與輸卵管炎癥、輸卵管發育不健全及輸卵管周圍炎癥壓迫等具有密切關系，臨床表現為停經、陰道出血、暈厥、休克，嚴重威脅患者的生命安全。目前，手術與藥物是異位妊娠患者常用的治療方法，但手術治療傷害較大，術后并發癥較多，不利于病情恢復，因此，對于有生育需求的患者多采用藥物治療，能有效保護患者性器官，從而滿足患者的生育需求。甲氨蝶呤是一種具有抗代謝類抗腫瘤葉酸類的藥物，能夠使絨毛變性壞死，抑制滋養細胞增生，導致異位孕卵死亡并脫落，進而達到治療效果，同時其會滯留于肝、腎、胸等部位，對增生活躍的細胞起到抑制甚至殺滅作用，從而產生肝、腎功能受損情況[1]。米非司酮是孕激素受體拮抗劑，通過競爭性結合孕激素受體，引起蛻膜缺血變性而脫落，從而間接影響絨毛組織的血液供應[2]。由于兩種藥物治療異位妊娠的作用機制、作用靶點均不同，故聯合應用時可以起到協同作用[3]。本研究旨在探討米非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠患者，對其性激素指標及血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、糖類抗原125（CA125）、抑制素A（INH-A）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將2017年1月至2019年1月期間于惠東縣人民醫院診治的100例異位妊娠患者分為兩組。參照組50例患者年齡21～35歲，平均（27.64±2.32）歲；包塊直徑2～4 cm，平均（3.12±0.25） cm；停經4～8周，平均（5.39±0.52）周。觀察組50例患者年齡21～34歲，平均（26.94±2.47）歲；包塊直徑2～4 cm，平均（3.11±0.28） cm；停經 4～9 周，平均（5.41±0.49）周。兩組患者一般資料（年齡、包塊直徑、停經時間）對比，差異無統計學意義（P＞0.05），可實施組間對比。納入標準：符合《婦產科學》[4]中關于異位妊娠的診斷標準者；異位妊娠包塊未發生破裂者；異位妊娠包塊直徑≤ 4 cm，且不再持續增大或明顯減小者等。排除標準：腹腔內持續出血，生命體征不穩定者；輸卵管妊娠合并宮內妊娠者；對甲氨蝶呤、米非司酮等藥物具有過敏史者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 參照組患者給予注射用甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32026197，規格：1 g/支）進行肌肉注射，每次劑量為50 mg/m2，3次/d。觀察組患者在參照組的基礎上聯合米非司酮片（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H20010633，規格：10 mg/片）進行治療，空腹或進食2 h后服用，口服劑量50 mg/次，2次/d。兩組均持續治療3 d。治療后定期使用B超對包塊大小進行檢測，并對血β-HCG水平進行檢測。

1.3 觀察指標 ①臨床療效，痊愈：腹痛、陰道流血等癥狀消失，血β-HCG水平恢復正常值；好轉：腹痛、陰道流血等癥狀有所改善，血β-HCG水平下降≥ 45%；無效：腹痛、陰道流血等癥狀無改變甚至更嚴重，血β-HCG水平下降＜45%[4]。總有效率=痊愈率+好轉率。②統計兩組患者腹痛消失時間、陰道流血停止時間、血β-HCG轉陰時間及包塊消失時間等臨床指標。③通過電話、復診等形式定期隨訪24個月，對比兩組患者治療后6、12、18、24個月內再次正常妊娠情況。④血清β-HCG、CA125、INH-A水平，于治療前、治療后3 d采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min后取血清，采用放射免疫分析法對血清β-HCG、CA125、INH-A水平進行檢測。⑤性激素水平，血樣采集方法與血清制備方法同④，采用放射免疫分析法檢測血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平。⑥統計并比較兩組患者不良反應（惡心嘔吐、肝細胞受損、口腔潰瘍、白細胞下降）發生情況。

1.4 統計學方法 本研究數據采用SPSS 23.0統計軟件進行處理，臨床療效、再次正常妊娠情況、不良反應發生情況均為計數資料，以[例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗；臨床指標、血清學指標、性激素指標水平均為計量資料，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者痊愈21例，好轉26例，無效3例，總有效率為94.00%（47/50）；參照組患者痊愈18例，好轉22例，無效10例，總有效率為80.00%（40/50），觀察組總有效率顯著高于參照組，差異有統計學意義（χ2= 4.332，P＜0.05）。

2.2 臨床指標 觀察組患者腹痛消失時間、陰道流血停止時間、血β-HCG轉陰時間、包塊消失時間均顯著短于參照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床指標比較( ±s, d)

表1 兩組患者臨床指標比較( ±s, d)

注：β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

組別 例數 腹痛消失時間 陰道流血停止時間 血β-HCG轉陰時間 包塊消失時間參照組 50 16.26±1.49 14.87±7.25 25.73±6.52 29.41±4.35觀察組 50 8.35±1.54 9.31±4.42 15.69±4.68 18.86±3.17 t值 26.102 4.630 8.846 13.860 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 再次正常妊娠情況 治療后6個月內觀察組患者再次正常妊娠的占比顯著高于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而治療后12、18、24個月內兩組患者再次正常妊娠占比比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時間再次正常妊娠情況比較[例(%)]

2.4 血清學指標 與治療前比，治療后3 d兩組患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平均顯著降低，且觀察組顯著低于參照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清學指標水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清學指標水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；INH-A：抑制素A。

組別 例數 β-HCG(ng/mL) CA125(IU/mL) INH-A(ng/L)治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d參照組 50 2 127.35±63.22 1 323.39±41.52* 77.43±1.62 53.28±2.68* 246.22±21.36 156.25±14.33*觀察組 50 2 127.69±63.25 1 163.58±41.33* 77.39±1.58 41.39±2.26* 246.24±21.33 101.37±11.28*t值 0.027 19.289 0.125 23.982 0.005 21.279 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 性激素指標 與治療前比，治療后3 d兩組患者血清LH、E2、FSH水平均顯著降低，且觀察組顯著低于參照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者性激素指標水平比較( ±s)

表4 兩組患者性激素指標水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

組別 例數 LH(mIU/mL) E2(pg/mL) FSH(mIU/mL)治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d參照組 50 5.46±1.41 4.87±1.11* 46.87±4.21 39.33±1.28* 10.57±3.33 9.07±1.33*觀察組 50 5.33±1.37 3.45±1.36* 46.88±4.18 35.58±1.65* 10.54±3.31 6.10±1.07*t值 0.468 5.720 0.012 12.698 0.045 12.303 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.6 不良反應 參照組患者發生惡心嘔吐5例，肝細胞受損2例，口腔潰瘍3例，白細胞下降4例，不良反應總發生率為28.00%（14/50）；觀察組患者發生惡心嘔吐3例，肝細胞受損1例，口腔潰瘍1例，白細胞下降1例，不良反應總發生率為12.00%（6/50）。觀察組患者不良反應總發生率顯著低于參照組，差異有統計學意義（χ2= 4.000，P＜0.05）。

3 討論

異位妊娠是一種急腹癥，該疾病在育齡女性發病率較高，常見于輸卵管妊娠，當流產或輸卵管破裂時可表現為急性腹痛、陰道流血等癥狀，嚴重者出現休克，甚至是死亡。目前，治療異位妊娠包括手術治療和藥物治療，其中手術治療風險大，容易造成不孕不育，多適用于沒有生育需求的患者；而藥物治療在殺死胚胎組織、清除盆腔積血，降低對子宮及陰道的損害的同時，還能保留輸卵管的完整性[5]。

甲氨蝶呤作為治療異位妊娠的常用藥物，主要通過阻礙二氫葉酸還原酶或抑制腫瘤細胞合成、生長和繁殖，促使胚胎細胞停止發育并凋亡，但使用后極易導致體內白細胞減少、惡心嘔吐等不良反應，不利于病情恢復[6]。甲氨蝶呤是常用的葉酸抑制藥物，具有抗腫瘤的作用，能夠有效抑制二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸生理活性，干擾DNA合成，抑制滋養細胞分裂，使得異位孕卵停止生長發育、壞死脫落；加之米非司酮能夠抑制滋養細胞人絨毛膜促性腺激素（HCG）的分泌，阻斷其對妊娠黃體的支持作用，并作用于下丘腦與垂體，可加速黃體萎縮及胚囊組織壞死[7]。本研究數據顯示，觀察組患者癥狀消失及體征恢復時間均顯著短于參照組，且不良反應發生率顯著低于參照組，表明米非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠，能夠發揮優勢互補作用，有效提高臨床療效，且安全性較高。

β-HCG是一類由機體內絨毛滋養層的合體滋養細胞所分泌的妊娠特異性標志物，當其水平異常時，多表示患者有妊娠的可能性；異位妊娠患者的病灶可刺激蛻膜細胞破壞和腹膜上皮細胞受到刺激，從而導致相應組織分泌CA125，因此CA125可作為異位妊娠的一類檢測、診斷指標；INH-A由卵巢顆粒細胞分泌，可以反饋抑制垂體前葉促卵泡激素的釋放，調節卵泡的生成，其水平可反映異位妊娠患者疾病預后。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平均顯著低于參照組，提示米非司酮聯合甲氨蝶呤可有效降低異位妊娠患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平，控制病情進展。分析其原因可能為，米非司酮既是孕酮拮抗藥物也是抗孕激素，可影響孕酮或糖皮質激素受體結合，對孕酮活性起到抑制作用，從而促使脫膜細胞變性，孕囊壞死[8]；同時米非司酮是一種抗孕酮類藥物，主要通過阻止孕酮和其受體結合來使蛻膜變性、壞死，溶解黃體，降低血清孕酮濃度，終止妊娠[9]。

卵巢是子宮內膜異位癥的好發部位，異位在卵巢上的子宮內膜導致卵巢功能紊亂，同時可能出現卵泡發育受損，卵泡液中激素濃度發生改變，而卵巢的功能主要依靠皮質內的卵泡及神經、血管實現，如果患者卵巢皮質受到破壞，使卵泡數量明顯減少而過早耗竭以至卵巢血管受損影響其血供，從而使卵巢功能減退。血清LH水平升高見于多囊卵巢綜合征、原發性性腺功能低下、卵巢功能早衰、卵巢切除后以及更年期綜合征或絕經期婦女；E2是人體內最為重要的雌激素，當異位妊娠時可分泌大量的雌激素；血清FSH是由垂體前葉嗜堿性細胞分泌，當異位妊娠時會使其升高。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清LH、E2、FSH水平均顯著低于參照組，表示米非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠可有效改善其性激素水平。分析其原因可能為，米司非酮是一種抗孕激素藥物，能夠與孕酮結合，抑制靶器官中孕酮水平；同時米司非酮能夠降低脫膜組織內孕激素受體濃度，使得雌激素受體水平升高，使得孕酮喪失生理活性，誘導子宮內膜出血，使得孕卵停止發育[10-11]。

綜上，異位妊娠患者經米非司酮聯合甲氨蝶呤治療后，可有效改善患者性激素水平，控制病情進展，提高臨床治療效果，從而緩解患者的臨床癥狀，且安全性較高，建議臨床推廣應用。