地佐辛聯合氟比洛芬酯對子宮切除術的鎮痛效果、應激及炎性因子的影響

薛傲霜，李春霞，李晶晶

（開封市婦產醫院，開封 475000）

子宮切除術術后疼痛極大影響患者恢復，疼痛刺激機體發生強烈應激反應的同時影響患者機體免疫系統，甚至會導致手術療效降低[1-2]。故減緩患者術后疼痛，對改善患者術后有重要價值。地佐辛為κ受體激動劑、μ受體拮抗劑，成癮性小[3]；氟比洛芬酯屬非甾體類靶向鎮痛藥，通過抑制環氧化酶并降低前列腺素合成達到減少手術創傷所引發痛覺過敏狀態[4]。舒芬太尼主要作用于μ阿片受體，屬強效類鎮痛藥，作用持續時間長[5-6]。而臨床術后多用阿片類藥物鎮痛，但因其多數鎮痛強度無封頂效應，隨血藥濃度上升，不良反應亦隨之增加[7]。目前，非甾體類抗炎藥聯合阿片類藥物的鎮痛方案備受關注，但應用于子宮切除術中尚鮮有研究。故本研究將采用回顧性分析法，分析地佐辛與氟比洛芬酯聯合應用于鎮痛藥，以期為臨床子宮切除術鎮痛和減輕副作用提供臨床證據，促進基層推廣應用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年4月至2021年4月收治的131例行子宮切除術患者作為研究對象，依據患者用藥方式不同，分為研究組和對照組。對照組64例，行舒芬太尼鎮痛；研究組67例，行地佐辛聯合氟比洛芬酯鎮痛。兩組患者一般資料經統計學比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床資料[（n，%），±s]

表1 兩組患者臨床資料[（n，%），±s]

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1.2 納排標準 納入標準：（1）行子宮切除手術患者；（2）美國麻醉醫師協會（ASA）分級不高于Ⅲ級；（2）鎮痛劑采用地佐辛聯合氟比洛芬酯或舒芬太尼；（4）依從性良好，意識清醒，配合隨訪調查，具有一定理解和表達能力，臨床資料完整。排除標準：（1）伴有肺功能不全、凝血功能、主要臟器功能異常以及免疫系統疾病；（2）長期服用鎮痛藥物至手術前或存在長期吸毒、酗酒藥物濫用史；（3）存在視聽、意識、認知障礙，精神、心理疾病；（4）伴有其他嚴重影響生活質量類型疾病、存在尚未控制的感染或代謝性疾病；（5）病歷資料記錄不全。

1.3 方法 兩組患者進入手術室后監測血壓、心率、心電圖、血氧飽和度以及脈搏等，并常規開放靜脈通路，麻醉誘導均行丙泊酚、咪達唑侖、瑞芬太尼、維庫溴銨，用量1.5 mg/kg、0.04 mg/kg、1.5 ng/kg、0.1 mg/kg；術中行血漿靶控模式將瑞芬太尼與丙泊酚（均為4 ng/mL左右）于靜脈持續輸注，同時為維持麻醉肌肉松弛，采用維庫溴銨（0.03 mg/kg）行間斷推注；術畢前15 min連結鎮痛泵，行3mL預注配置液用于術后鎮痛負荷劑量。

觀察組患者給予氟比洛芬酯（4 mg/kg）、地佐辛（0.3 mg/kg）與生理鹽水混合液100 mL行靜脈泵持續推注；對照組給予舒芬太尼（2μg/kg）、生理鹽水混合液100 mL行靜脈泵持續推注，所有患者首次背景劑量2 mL/h，術后自控鎮痛0.5 mL/次，鎖定15 min。

1.4 觀察指標 （1）鎮痛情況，分別于術后6h、12h、24 h、48 h記錄視覺模擬評分法(VAS)評分[8]，0分為無痛至10分無法忍受的劇痛；Ramsay鎮靜評分[9]，1分為煩躁、2分為合作、3分為嗜睡、4分為可入睡亦可喚醒、5分為對喚醒反應存在延遲、6分為深睡且呼喚不醒。（2）炎性細胞因子水平測定，分別于術前、術后2 h、術后12 h、術后24 h采集患者空腹靜脈血5 mL，置入抗凝試管、離心，分離血漿于-20℃保存，行酶聯免疫吸附法檢測血清中白細胞介素-6（IL-6）以及腫瘤壞死因子-α(TNFα)濃度。（3）應激反應，分別于術后2 h、12 h、24 h、48 h行硫代巴比妥酸法對患者丙二醛（Malondialdehyde，MDA）進行檢測，行放射免疫法對患者皮質醇（cortisol，Cor）進行檢測，行酶聯免疫吸附法對患者腎上腺素（epinephrine，E）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）進行檢測。測定操作均嚴格按試劑盒操作說明書執行。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料[n(%）]表示，進行χ2檢驗；計量資料（±s）表示，多組間采用單因素ANOVA方差分析，行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鎮痛情況比較結果VAS和Ramsay評分兩組隨不同時間點、不同用藥方式發生顯著變化（P＜0.01），術后6 h～24 h研究組顯著低于對照組（P＜0.01）。同時兩組患者VAS評分在術后6 h至12 h上升后，自術后12 h后開始呈下降趨勢；Ramsay評分于術后呈下降趨勢。見表2。

表2 兩組患者不同時點VAS評分、Ramsay評分情況（±s）

表2 兩組患者不同時點VAS評分、Ramsay評分情況（±s）

注：與研究組比較a P＜0.05；與術后6 h比較*P＜0.05，與術后12 h比較#P＜0.05，與術后24 h比較^P＜0.05；視覺模擬評分法(VAS)。

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2.2 炎性細胞因子指標水平比較結果IL-6、TNFα水平隨不同時間點及不同用藥方式發生顯著變化（P＜0.01），術后2 h～24 h研究組顯著低于對照組（P＜0.01）。同時兩組患者IL-6、TNF-α水平均于術前至術后2 h持續上升，術后12 h達高峰，此后呈下降趨勢。見表3。

表3 兩組患者不同時點IL-6、TNF-α水平（±s）

表3 兩組患者不同時點IL-6、TNF-α水平（±s）

注：與研究組比較a P＜0.05；與T1比較*P＜0.05，與T2比較#P＜0.05，與T3比較^P＜0.05；白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及腫瘤壞死因子-α(Ttumor necrosis factorα，NF-α)。

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2.3 應激反應比較結果 MDA、Cor、E、NE水平隨不同時間點、不同用藥方式發生顯著變化(P＜0.01)，術后2 h～24 h研究組顯著低于對照組（P＜0.01）。同時兩組患者MDA、Cor、E、NE水平于術后2 h至12 h上升，自術后12 h開始持續下降。見表4。

表4 兩組患者不同時點MDA、Cor、E、NE水平（±s）

表4 兩組患者不同時點MDA、Cor、E、NE水平（±s）

注：與研究組比較a P＜0.05；與術后2 h比較*P＜0.05，與術后12 h比較#P＜0.05，與術后24 h比較^P＜0.05；丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、皮質醇（cortisol，Cor）、腎上腺素（epinephrine，E）。

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3 討論

子宮切除術后疼痛、拔管刺激均可激活機體應激反應，造成MDA、Cor、E、NE過量釋放，并在突觸前膜發生作用，增加疼痛物質釋放（包括神經遞質P等），從而于突觸后背角痛覺傳遞神經元發生反應并敏化中樞，加重機體免疫抑制并影響患者手術療效[10]。故安全有效的術后鎮痛方式可使患者疼痛得以緩解甚至消除，進而降低有害應激反應并促進術后康復。舒芬太尼與傳統阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼等）相比，其鎮痛效果更強，屬臨床首選阿片類受體激動藥物，但其不良反應較多，嚴重者致使呼吸抑制，甚至危及生命[11]。

多種鎮痛藥物的聯合鎮痛手段作用不同靶位，共同發揮作用于生理、病理性鎮痛，達到理想鎮痛效果并減少單一藥物所造成的不良反應[12]。地佐辛為阿片κ受體激動劑及μ受體拮抗劑，具有較強的內臟鎮痛效果與較低的呼吸抑制、惡心、嘔吐發生率[13]。氟比洛芬酯屬非甾體類抗炎藥，其鎮痛機制主要為發揮靶向聚集作用于手術切口釋放氟比洛芬，其為前列腺素合成受抑制[14]。馮海妹等[15]研究顯示，因氟比洛芬酯存在封頂效應，故無法達到理想鎮痛效果，而該藥與阿片類藥物聯用可于降低藥物用量的同時，與阿片類藥物鎮痛功效共同發生作用，提升鎮痛效果。

本研究結果顯示，研究組患者于術后VAS評分、Ramsay鎮靜評分以及MDA、Cor、E、NE水平均顯著優于對照組（P＜0.05），原因可能是地佐辛激動阿片κ受體，并同時激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)、交感神經-腎上腺髓質系統（sympatheticoadrenomedullary system），刺激釋放兒茶酚胺，從而達到預防中樞敏化并緩解應激反應的效果[16]。TNF-α是創傷炎癥反應早期產生的細胞因子，可啟動、觸發炎性反應作用[17]；IL-6是組織損傷的早期敏感指標，為術后免疫損傷主要細胞因子，具有強致炎活性，其血漿濃度亦可體現機體應激程度[18]。本研究結果顯示，研究組術后IL-6、TNF-α水平均顯著低于對照組，提示或因氟比洛芬酯具有阻斷前列腺素E2等作用，對T淋巴細胞及巨噬細胞產生抑制作用，使血漿IL-6、TNF-α等水平下降，抑制其促炎癥介質緩激肽的釋放，從而抑制炎癥反應[19]。故地佐辛、氟比洛芬酯兩藥聯合協同發揮作用可達到克服單純使用舒芬太尼藥物的不足。

綜上所述，地佐辛聯合氟比洛芬酯應用于子宮切除術患者，具有較好的鎮痛效果，同時可在一定程度上抑制炎性細胞因子產生，并降低機體應激反應，從而保持或改善患者免疫功能。