右美托咪定聯合納布啡對腹腔鏡膽囊切除術患者全身麻醉蘇醒期血流動力學和躁動的影響

鄭文壯，王軍，王剛，余盼，葛菲

（徐州醫科大學附屬淮安醫院麻醉科，江蘇淮安223002）

對于全身麻醉的患者而言，在蘇醒過程中，隨著時間的延長，麻醉深度及鎮痛效果逐漸減退，患者對各類刺激的耐受性減弱，如：傷口疼痛、氣道導管和導尿管等。因此，患者非常容易發生躁動。主要表現為：嗆咳反射和血流動力學劇烈波動，伴有無意識的肢體活動和言語、呻吟或哭喊，存在認知功能及定向行為障礙。蘇醒期躁動可引發一系列不良后果，如：縫合口裂開、靜脈通道或引流管脫落等，影響全身麻醉蘇醒期的質量和患者的體驗感，甚至出現更為嚴重的并發癥，如：以呼吸困難為表現的喉痙攣、支氣管痙攣，以心血管意外為表現的心肌缺血、心律失常和心跳驟停等，對患者術后的康復及生命安全造成極大的威脅。對于麻醉醫師而言，在圍手術期應當采取合理的措施，降低全身麻醉蘇醒過程中躁動、嗆咳的發生率，避免血壓、心率（heart rate，HR）的劇烈波動，為患者提供舒適、平穩的麻醉蘇醒期。

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種廣泛應用于臨床的鎮靜藥物，作為腎上腺素能受體激動劑，可選擇性作用于α2受體，產生鎮靜、鎮痛雙重作用，并能抑制交感神經活性[1]。相關研究[2-3]表明，全身麻醉過程中靜脈泵注DEX，可以明顯改善患者蘇醒質量，降低蘇醒過程中嗆咳及躁動的發生概率。納布啡作為一種常見的阿片受體激動-拮抗型劑，在與μ、κ 和δ 受體進行不同程度的結合后，可以作用于κ受體，產生鎮靜、鎮痛的效果，也可以作用于μ受體，產生部分拮抗作用。對于因患者體內殘留的阿片類藥物而誘導的呼吸抑制，納布啡可起到一定的對抗作用。相較于熟知的嗎啡，納布啡鎮痛作用更強，作用時間更長，成癮性低，無呼吸抑制作用，還有心血管不良反應少等優點[4]。本研究探討DEX聯合納布啡對腹腔鏡膽囊切除術患者全身麻醉蘇醒期血流動力學和躁動的影響，以期為全身麻醉復蘇質量的提高提供理論依據和臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性、隨機雙盲對照研究的方法，選取2019年12月－2020年6月在徐州醫科大學附屬淮安醫院擇期行腹腔鏡膽囊切除術的患者134例。其中，3 例患者長期服用止痛藥物，6 例患者高血壓未控制，5 例患者肝腎功能不全，以上均被排除，最終120例納入本研究。按隨機數表法將患者分為4組：對照組（A 組）、納布啡組（B 組）、DEX 組（C 組）和DEX聯合納布啡組（D組），每組30例。4組患者年齡、性別、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級和體重指數（body mass index，BMI）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in four groups

納入標準：ASA 分級為Ⅰ級或Ⅱ級，年齡18～65 歲，BMI ≤30 kg/m2。排除標準：長期服用止痛藥物或皮質醇藥物，心動過緩，高血壓未控制，肝腎功能異常，患有內分泌代謝疾病或神經系統疾病，既往有酒精成癮史。本研究經所在醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術前禁食6 h，入手術室，面罩吸氧，開放靜脈通路，監測血壓、血氧飽和度、心電圖、熵指數和體溫，局麻下行橈動脈穿刺，監測有創血壓。三方核對無誤后行全身麻醉誘導，靜脈注射1%丙泊酚（四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字H20143252，規格20 mL∶0.2 g）1.50 mg/kg，咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10980025，規格2 mL∶10 mg）0.05 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格1 mL∶50 μg）0.5 μg/kg，順苯磺酸阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，規格10 mg）0.15 mg/kg，面罩輔助通氣2 min 后行氣管插管，術中采取容量控制通氣模式，潮氣量6～8 mL/kg，頻率12次/min，氧流量2 L/min，吸呼比1∶2，呼氣末二氧化碳分壓控制在30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。術中維持：采用靜脈麻醉，瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，規格1 mg）0.05～2.00 μg/（kg·min），丙泊酚4.0～6.0 mg/（kg·h），術中控制平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）波動不超過基礎值的20%。切除膽囊后，A 組泵注10 mL生理鹽水，10 min泵完，同時靜脈推注5 mL生理鹽水；B 組泵注10 mL 生理鹽水，10 min 泵完，靜脈推注納布啡（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20130127，規格2 mL∶20 mg） 0.20 mg/kg（5 mL）；C 組靜脈泵注DEX（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20183219，規格2 mL∶0.2 mg）0.4 μg/kg（10 mL），10 min內泵完，靜脈推注5 mL生理鹽水；D 組靜脈泵注DEX 0.4 μg/kg，10 min 泵完，同時靜脈推注納布啡0.20 mg/kg（5 mL）。手術結束后停用麻醉藥物，送入麻醉后監測治療室。待患者恢復自主呼吸后，為拮抗肌肉松弛藥殘余，給予新斯的明1.0 mg和阿托品0.5 mg靜脈注射。待患者意識和呼吸恢復滿意，Steward評分≥4分后，拔除氣管導管，送回病房。

1.3 觀察指標

記錄患者手術結束時（T0）、拔除氣管導管前（T1）、拔除氣管導管即刻（T2）、拔除氣管導管后5 min（T3）及拔除氣管導管后10 min（T4）的HR 和MAP。記錄各組患者的蘇醒時間及拔管時間。對拔管期間患者的嗆咳程度采用改良Minogue 量表評價：1級（無），無咳嗽、無肌肉強直；2級（輕度），咳嗽1至2次，或因拔除氣管導管而引起短暫咳嗽反應；3級（中等），≤3 次咳嗽，持續1 至2 s，或咳嗽總持續時間≤5 s；4級（重度），≥4次咳嗽，每次咳嗽持續時間>2 s，總咳嗽持續時間>5 s；5 級（嚴重），嚴重的躁動、喉痙攣。采用Ricker 鎮靜-躁動評分（sedation-agitation scale，SAS）對各組患者蘇醒期躁動情況進行評分：>4分為躁動，≤4分為鎮靜。

1.4 統計學方法

選用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，在進行Kolmogorov-Smirnov 檢驗確定符合正態分布后，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用單因素方差分析或重復測量設計方差分析；計數資料以構成比或百分率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者手術時間比較

A 組手術時間為（45.67±13.35）min，B 組為（45.70±15.70）min，C 組為（52.78±17.24）min，D組為（54.43±18.26）min，4 組比較，差異無統計學意義（F=2.41，P=0.069）。

2.2 4組患者不同時點MAP和HR比較

4 組患者組內比較，T1時點與T2時點MAP 和HR呈上升趨勢（P<0.05）。4 組患者組間比較，T0、T3和T4時點HR 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；T1、T2時點HR比較，差異有統計學意義（P<0.05）；T1、T2、T3和T4時點MAP 比較，差異有統計學意義（P<0.05）；D組T1時點MAP和HR上升幅度明顯小于A 組（P<0.05），C 組MAP 上升幅度明顯小于A 組（P<0.05）；T2時點，C組和D組MAP和HR上升幅度明顯小于A組（P<0.05）。見表2。

表2 4組患者不同時點MAP和HR比較 （±s）Table 2 Comparison of MAP and HR at different time point in four groups （±s）

表2 4組患者不同時點MAP和HR比較 （±s）Table 2 Comparison of MAP and HR at different time point in four groups （±s）

注：1）與A組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；2）與B組比較，差異有統計學意義（P<0.05）

組別MAP/mmHg A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）F值P值HR/（次min）A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）F值P值T0 94.31±11.79 96.84±12.14 91.24±8.65 92.61±10.27 1.50 0.219 64.80±9.15 66.47±9.10 61.88±5.84 62.53±8.52 1.95 0.125 T1 108.08±13.84 106.82±11.08 98.14±9.751）2）98.11±11.201）2）6.57 0.000 76.03±11.29 77.57±12.39 69.27±6.922）66.57±9.111）2）8.14 0.000 T2 115.16±12.58 113.02±10.09 105.35±8.811）2）100.43±11.601）2）11.84 0.000 87.40±9.91 84.23±12.27 74.47±8.281）2）70.60±9.591）2）18.46 0.000 T3 106.58±10.87 101.41±11.09 95.32±9.171）96.58±12.151）6.68 0.000 73.53±12.16 74.53±12.13 68.55±5.63 68.40±8.36 1.97 0.123 T4 103.06±12.06 98.26±10.82 94.11±9.791）95.09±11.301）4.01 0.009 73.17±11.17 73.37±11.97 68.40±6.33 68.90±8.23 1.53 0.212

2.3 4組患者蘇醒時間和拔管時間比較

4組患者蘇醒時間和拔管時間比較，差異有統計學意義（F=3.58，P=0.016；F=3.03，P=0.032）；與A組比較，C組和D組蘇醒時間和拔管時間差異無統計學意義（P>0.05），B 組蘇醒時間和拔管時間明顯減少[（15.20±5.78）和（17.67±5.96）min]，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 4組患者蘇醒時間和拔管時間比較 （min，±s）Table 3 Comparison of awakening time and extubation time in four groups （min，±s）

表3 4組患者蘇醒時間和拔管時間比較 （min，±s）Table 3 Comparison of awakening time and extubation time in four groups （min，±s）

注：?與A組比較，差異有統計學意義（P<0.05）

組別A組（n=30）蘇醒時間21.00±8.21拔管時間23.03±8.24 B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）F值P值17.67±5.96?22.77±9.63 22.20±7.52 3.03 0.032 15.20±5.78?20.58±9.53 20.10±7.32 3.58 0.016

2.4 4組患者蘇醒期躁動情況比較

4組患者蘇醒期躁動情況比較，差異有統計學意義（χ2=14.66，P=0.002）。A 組、B 組、C 組和D 組的躁動發生率分別為73.3%、36.7%、46.7% 和26.7%，B組和D組明顯低于A組（P<0.05），C組與其他3 組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 4組患者蘇醒期躁動情況比較Table 4 Comparison of agitation during recovery in four groups

2.5 4組患者拔管期間嗆咳程度比較

4組患者拔管期間嗆咳程度比較，差異有統計學意義（H=22.84，P=0.001）；與A 組比較，B 組、C組和D 組嗆咳程度均減輕，D 組嗆咳程度最輕，B 組次之（P<0.05）。見表5。

表5 4組患者嗆咳程度比較 例（%）Table 5 Comparison of the degree of choking cough in four groups n（%）

3 討論

臨床工作中，蘇醒期躁動較為常見，在成人中發生率約為4.7%～22.2%，在兒童中發生率約為10.0%～80.0%[5]。蘇醒期躁動主要表現為嗆咳反射和血流動力學劇烈波動，伴有無意識的肢體活動和言語、呻吟或哭喊，存在認知功能及定向行為障礙。全身麻醉蘇醒期躁動的機制尚不清楚，但有相關研究[6]提出：在麻醉蘇醒期間，中樞神經系統對麻醉藥物的清除速度不同，導致中樞神經不同區域功能恢復具有差異性，如：聽覺和運動先恢復，認知功能隨后恢復，從而導致患者發生蘇醒期躁動。也有學者[7]提出，蘇醒期躁動的發生可能與吸入性麻醉藥“快進快出”的藥理作用有關。陳志勇等[8]研究表明，相比于七氟醚，地氟醚雖然使患者蘇醒更快，但躁動發生率明顯升高。誘發患者蘇醒期躁動的因素較多。其中，術后疼痛、氣管插管、導尿管刺激與蘇醒期躁動具有相關性[9]。

目前，腹部手術方式主要分為兩種：腹腔鏡微創手術和傳統開放手術。腹腔鏡微創手術雖然具有創傷較小、術后疼痛較輕和恢復時間短等優勢，但術后仍存在一定程度的疼痛，如：套管針傷口疼痛，腹腔傷口疼痛和腹膜刺激疼痛等[10]。有研究[11]發現，在進行腹腔鏡手術時，手術切口、殘留的二氧化碳和受損組織可產生引起繼發性炎癥的化學物質和酶，這些物質均可使患者于手術結束后感到疼痛。同時，在麻醉蘇醒期，由于麻醉效果逐漸減退，全身麻醉藥物對神經系統的抑制減弱，氣管導管對支氣管處的機械刺激導致機體交感腎上腺系統被激活，最終導致一些縮血管物質被釋放，如：兒茶酚胺類物質，進而引起患者血流動力學劇烈波動，誘發嗆咳、支氣管痙攣和喉痙攣等，不利于患者恢復[12]。因此，減輕術后疼痛，抑制拔管期間應激反應，避免蘇醒期躁動，提高患者舒適度和滿意度，已成為圍手術期麻醉的重點之一。

DEX 作為臨床常用的腎上腺素能受體激動劑，主要通過作用于藍斑核（locus coeruleus，LC）處的α2受體，抑制其突觸前膜處去甲腎上腺素的釋放，從而弱化LC 處神經元的興奮性，抑制大腦覺醒狀態，促進腹外側視前區核釋放γ-氨基丁酸，從而起到鎮靜催眠的作用，且不會產生呼吸抑制[13-14]。有研究[15-16]表明，在耳鼻喉科或兒科手術中，予以適量的DEX，可以有效預防蘇醒過程中血壓和HR 的劇烈變化，減少拔管前后患者嗆咳和躁動的發生。

納布啡作為一種典型的阿片類受體激動-拮抗劑，在與μ、κ 和δ 受體進行不同程度的結合后，可以作用于κ受體，產生鎮靜和鎮痛的效果，也能通過部分拮抗μ 受體，對抗阿片類藥物殘留的呼吸抑制。相較于純μ 受體激動劑，如：芬太尼和嗎啡等藥物，κ 受體主要分布于脊髓中，而納布啡通過作用于κ 受體產生鎮靜、鎮痛效果，減輕對呼吸和循環的抑制。除此以外，與純μ受體激動劑相比，納布啡不易發生皮膚瘙癢、惡心和嘔吐等不良反應，成癮性較低[4，17]。

本研究表明，在一般資料和手術時間方面，4組患者比較，差異無統計學意義（P>0.05）；4 組患者T0時點MAP 和HR 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；T1和T2時點MAP 和HR 均升高，T2時刻達到最高；C組和D組T1和T2時點MAP和HR升高幅度較A 組和B 組明顯減小，D 組T1和T2時點MAP 和HR 升高幅度最小。C 組MAP 和HR 的變化考慮為：DEX 作用于突觸前膜的α2受體，可減少去甲腎上腺素的釋放，從而產生抗交感神經作用，并減少血液中縮血管物質的釋放，最終緩解了拔管期間HR和MAP的波動，減輕應激反應[18]。D 組MAP 和HR 的變化表明：在予以DEX 的同時聯合納布啡，可進一步抑制交感神經興奮，減輕應激反應，提供更佳的蘇醒過程。

相比于A 組，B 組和D 組躁動率明顯下降，表明：在麻醉蘇醒過程中給予患者一定的鎮靜和鎮痛，不僅能優化蘇醒質量，還可減少躁動的發生。同時，4 組患者中，D 組蘇醒期躁動率最低，提示：DEX 聯合納布啡可為麻醉蘇醒提供更加充分的鎮靜和鎮痛作用，提供更佳的蘇醒質量。與A組相比，其余3組患者蘇醒期嗆咳程度均有所減輕，提示：納布啡和DEX 均可增加患者對氣管導管的耐受程度。有研究[2，19]報道，在麻醉蘇醒的過程中給予一定量的納布啡和DEX，可以減輕患者對氣管導管的應激反應，緩解血流動力學波動。與A組相比，B組的蘇醒時間和拔管時間明顯減少（P<0.05），這可能與納布啡拮抗μ受體，減少脊髓以上水平的鎮靜和呼吸抑制作用有關；而C組與D組的蘇醒時間和拔管時間未見明顯延長（P>0.05），表明：相比于丙泊酚和咪達唑侖等藥物，DEX 在維持一定鎮靜深度的同時，具有呼吸抑制不明顯和易喚醒的優勢，誘導患者產生可喚醒、可配合的鎮靜效果，而非過度鎮靜，這一結果與康于慶等[20]結果相符。

綜上所述，手術結束前10 min，靜脈輸注DEX 0.4 μg/kg 聯合納布啡0.20 mg/kg，可緩解蘇醒期血流動力學波動，降低躁動發生率。值得臨床應用。