替諾福韋聯合不同劑量HBIG在乙肝疫苗阻斷HBV母嬰傳播中的效果

張沝 張薇莉 趙雋

目前，雖然乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)聯合乙肝疫苗對母嬰阻斷有效(阻斷率>90%)，仍存在部分垂直感染；尤其對于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)高載量者，嬰兒感染率據報道可高達30%[1]。歐洲肝臟病學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)管理指南(2017年)[2]、國內《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》[3]均推薦對高載量者行替諾福韋治療。大量研究證實：孕期抗病毒應用替諾福韋能夠減少病毒復制及感染，提高阻斷效果[4-5]。而關于HBIG劑量不同方案的效果尚待進一步評價。雖然有研究[6]指出100 IU與200 IU的HBIG效用相當，但針對高HBV載量孕產婦，在應用替諾福韋的基礎上是保持100 IU HBIG還是增加至200 IU，還有待明確。本研究分析替諾福韋前提下聯合不同劑量HBIG在乙肝疫苗阻斷母嬰HBV傳播中的效果，擬提供方案依據。現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

1. 納入排除標準：本研究為回顧性研究，選取2013年2月—2018年3月上海市公共衛生臨床中心收治的HBV感染的高病毒載量妊娠婦女1000例。納入標準：(1)中孕期HBV DNA>1×106IU/mL；(2)乙肝病毒e抗原(HBV e Antigen，HBeAg)、乙肝病毒表面抗原(Hepatitis B Virus Surface Antigen，HBsAg)雙陽；(3)符合HBV感染診斷[7]；(4)年齡≥20歲；(5)接受抗病毒的孕期治療，用藥前胎兒生長情況經超聲檢查提示正常；(6)孕周<24周；(7)妊娠婦女充分知情。排除標準：(1)伴丙肝病毒、免疫缺陷病毒等感染或除此之外的傳播性疾病；(2)孕期內分泌疾病、先兆流產史；(3)孕前6個月抗病毒用藥史；(4)對替諾福韋禁忌者；(5)胎兒父親(生物學)感染HBV；(6)非單胎妊娠；(7)腫瘤、凝血異常、肝硬化、腎病以及心、腦相關疾病；(8)精神疾病者。根據治療方式分為乙肝免疫球蛋白100 IU組、乙肝免疫球蛋白200 IU組，各500例。二組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

2. 治療方法：乙肝免疫球蛋白100 IU組與乙肝免疫球蛋白200 IU組治療方案見圖1。妊娠婦女用藥前確定肝功能正常；替諾福韋[葛蘭素史克(天津)有限公司,國藥準字H20153090，300 mg/片規格]，HBIG(山東泰邦生物制品公司，國藥準字S10930002，100 IU規格)；乙肝疫苗使用劑型為國家標準。

圖1 乙肝免疫球蛋白100IU組與乙肝免疫球蛋白200IU組治療方案Figure 1 The treatment plan of hepatitis B immunoglobulin 100IU group and hepatitis B immunoglobulin 200IU group

二、研究方法

1.收集資料：(1)基線資料：年齡、入組孕周、分娩史、基線與分娩前3d的HBV DNA(熒光定量PCR法所測)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)(速率法所測)、HBeAg(ELISA法所測)、HBsAg(ELISA法所測)等。(2)新生兒情況(出生方式、1min Apgar評分等)。(3)不同時間(出生時、1月、7月)乙型肝炎表面抗體(hepatitis B surface antibody,抗-HBs)水平(化學發光微粒子免疫法)。(4)出生7月的HBeAg、HBsAg、抗-HBs陽性及阻斷失敗率。(5)干預過程不良反應。(6)兩組隨訪24個月，統計HBV DNA陽性、抗-HBs陽性情況。

2.阻斷失敗標準[8]：出生7月后嬰幼兒的HBsAg和(或)HBV DNA為陽性。

結 果

一、一般資料比較

年齡、孕周、分娩史、HBV DNA等在乙肝免疫球蛋白100 IU組與乙肝免疫球蛋白200 IU組中比較，均無統計學差異，見表1。

表1 一般資料比較

二、新生兒情況比較

體重、性別、Apgar評分、分娩方式在乙肝免疫球蛋白100 IU組與乙肝免疫球蛋白200 IU組新生兒中的比較，均差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 新生兒情況比較[例(%)]Table 2 Comparison of neonatal conditions[n(%)]

三、新生兒抗-HBs水平比較

新生兒抗-HBs水平的兩組比較具有時點、組間、時點與組間交互的效應(P<0.05)。乙肝免疫球蛋白200 IU組抗-HBs水平在出生1月、7月高于乙肝免疫球蛋白100 IU組(P<0.05)；而出生時抗-HBs水平的組間對比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 新生兒抗-HBs水平比較Table 3 Comparison of neonatal anti-HBs

四、母嬰阻斷效果比較

乙肝免疫球蛋白200 IU組阻斷失敗率(3.6%)低于乙肝免疫球蛋白100 IU組(6.6%)，抗-HBs陽性率(96.4%)高于乙肝免疫球蛋白100 IU組(93.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)；其余2項陽性評估指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 母嬰阻斷效果比較[例(%)]Table 4 Comparison of mother-infant blocking effect [n(%)]

五、安全性評價

兩組妊娠婦女應用替諾福韋時，乙肝免疫球蛋白100 IU組7例(1.4%)出現嘔吐，乙肝免疫球蛋白200 IU組3例(0.6%)惡心，6例(1.2%)嘔吐，均癥狀自行緩解，總體治療耐受性良好，未出現中途終止者。新生兒用藥中，未發生藥物源性過敏、發熱等，乙肝免疫球蛋白100 IU組14例(2.8%)、乙肝免疫球蛋白200 IU組16例(3.2%)出現注射部位略紅(χ2=0.137，P=0.711)，但1～2 d內均消失，整體用藥安全性好。

六、遠期隨訪情況

對兩組新生兒出生后實施24個月隨訪，乙肝免疫球蛋白100 IU組失訪9例(1.8%)，乙肝免疫球蛋白200 IU組失訪11例(2.2%)。隨訪過程均不存在特殊用藥史。HBV DNA陽性：乙肝免疫球蛋白100 IU組15例(3.1%，15/491)，乙肝免疫球蛋白200 IU組8例(1.6%，8/489)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.152，P=0.142)；抗-HBs陽性：乙肝免疫球蛋白100 IU組459例(93.5%，459/491)，乙肝免疫球蛋白200 IU組470例(96.1%，470/489)，差異無統計學意義(χ2=3.440，P=0.064)。

討 論

妊娠分娩階段，母體中帶有HBV的分泌物、血液等經過嬰兒破損的皮膚粘膜可能會引起感染；胎盤絨毛血管在宮縮狀態下可出現破裂，這直接造成母體血液滲入嬰兒循環，增加傳播危險[9]。資料顯示：HBV DNA在分娩時呈高表達是危及傳播的重要因素[10]。目前，高病毒載量被認為是HBV母嬰傳播的高危因素，同時也是HBV母嬰阻斷失敗的一項重要原因。故針對這一特殊人群應尤為關注。且國內外各指南近年來均建議對病毒載量高的孕期婦女給予抗病毒藥治療。但關于嬰兒出生后HBIG的應用劑量，各地不一，不同方案的效果也有待評價，尤其對于高病毒載量孕婦，在孕期應用抗病毒藥物基礎上，是否需要調整HBIG劑量，也有待進一步明確。

近年來國內外指南一并指出通過核苷(酸)類似物進行孕期抗病毒，臨床實踐頗有成效。如曹香蕓等[11]研究表明：替諾福韋組分娩前HBV DNA為(2.89±0.56)IgIU/mL，顯著低于用藥前[(7.48±1.01)IgIU/mL]。Seo等[12]研究顯示治療后ALT、HBsAg等下降。本研究提示兩組在替諾福韋干預下均有HBV DNA、HBeAg、ALT、HBsAg相比基線水平下降的表現，證實了替諾福韋效用。

HBIG是具有高效價特征的被動免疫劑，新生兒注射后有助于獲得被動的免疫保護能力，這能夠在一定程度上避免乙肝病毒感染。而聯合疫苗能夠幫助新生兒得到主動的免疫能力，形成保護抗體，達到感染阻斷目的[13]。目前，關于HBIG劑量存在較多爭議。Wei等[14]研究表明：HBIG100 IU和200 IU組7個月感染率1.5%(8/545)、1.9%(12/632)，12個月HBsAg抗體陽性98.5%、97.1%，100 IU劑量足以輔助用于HBV阻斷。《中華肝臟病雜志》刊發的一文[15]顯示：200 IU HBIG有助于較快建立良好的免疫保護。本研究顯示：乙肝免疫球蛋白200 IU組抗-HBs水平在出生1月、7月高于乙肝免疫球蛋白100 IU組，乙肝免疫球蛋白200 IU組阻斷失敗率(3.6%)低于乙肝免疫球蛋白100 IU組(6.6%)，抗-HBs陽性率(96.4%)高于乙肝免疫球蛋白100 IU組(93.4%)。提示應用200 IU HBIG有助于在短期內幫助新生兒得到較好的免疫保護。高載量者傳染力相對強，新生兒出生后應盡快給予早期有效的免疫保護，提高抗-HBs抗體水平[16]。資料顯示抗-HBs水平維持>100 mIU/mL能夠獲得較高的安全度[17]。而出生7月時，二組抗-HBs水平也升高，這主要跟新生兒免疫系統得到進一步的完善[18]有關。但隨訪24個月二組HBV DNA陽性、抗-HBs陽性對比無差異，可能與本次研究納入樣本量有關。本組替諾福韋應用不良反應少，二組無統計差異；且新生兒無藥物源性不良反應，提示安全性高。

綜上所述，替諾福韋聯合200 IU劑量HBIG在乙肝疫苗阻斷HBV母嬰傳播中有助于短期內提高免疫保護及阻斷效果，而長期效果與聯合100 IU劑量HBIG相當，兩種方案均安全可靠，臨床可視情況選擇100 IU劑量HBIG，減輕患者負擔、減少醫療資源浪費。但鑒于抗病毒治療的普遍和效果認可以及本院對高HBV載量者多數進行抗病毒干預，本次未將無抗病毒干預者納入研究，今后有待多中心、大樣本進行研究。