基于風險管理的創新藥支付準入案例分析及實施建議

劉 昭 張 帆 向貴圓 郭武棟 趙 琨, 劉躍華

（1 清華大學萬科公共衛生與健康學院 北京 100084；2 國家衛生健康委衛生發展研究中心 北京 100191；3 國家衛生健康委國家藥物和衛生技術綜合評估中心 北京 100191；4 中國藥科大學 江蘇 南京 211198；5 首都醫科大學國家醫療保障研究院 北京 100037）

近年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，2017年國家藥監局發布《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，為創新藥物的研發與上市創造了良好的政策環境。目前可實現進入專門審批通道的罕見病藥品3 個月之內完成審評，其他臨床急需藥品6 個月之內完成審評，大大縮短了新藥上市時間。與此同時，隨著醫保談判常態化與醫保目錄動態調整，創新藥進入醫保目錄的準入數量、準入速度都得到提升。創新藥的快速上市和醫保準入，在提高臨床治療能力、藥品可及性、患者可負擔性的同時，其高昂的價格也對醫保支付標準的制定帶來挑戰。尤其當部分創新藥品上市時間短、治療附加效益尚不明確，或者患者亞組健康收益不確定時，支付方還將面臨一系列財務或健康風險。本文將基于風險的定義及創新藥特性，從不同角度分析創新藥準入存在的風險，并分類梳理基于風險分擔協議(Risk-Sharing Agreement, RSA)的風險管理案例，立足我國創新藥上市和準入實情，提出RSA 應用層面的相關建議，以期為我國創新藥準入決策提供參考。

1 創新藥準入的風險分析

風險被認為是“對個人或公共利益產生不利影響事件的不確定性和損害程度的綜合反映”，包含兩個基本要素：不利后果與不確定性[1]。為減輕損失程度和降低不良事件概率，需要通過風險識別、風險評估、風險處置、風險溝通、風險監測與更新等環節來實現風險管理。創新藥準入的風險包含3 個價值角度：一是臨床價值角度，包括藥品的療效優勢、安全性與副作用；二是經濟價值角度，包括健康收益、成本效益、醫保基金預算影響；三是社會價值角度，即患者用藥的可及性與可支付性、對人群健康效益的影響等[2]。以下將從藥品定價機制、信息不對稱、藥品供付雙方三個角度，對創新藥準入的風險展開分析。

從藥品定價機制角度看，定價的基礎應是患者用藥后的實際療效，但創新藥往往只能提供臨床試驗效果，長期治療效果存在不確定性，導致定價不合理的風險。通常這種不確定性帶來的風險應該由保險人、患者(被保險人)、醫療提供者以及藥物生產者共同承擔。但在傳統藥物定價機制中，這種風險僅僅由保險人、被保險人以及醫療提供者分擔，藥廠則事先接受固定價格，不用承擔事后藥品醫療質量結果保證風險[3]。

從信息不對稱角度看，由于創新藥的特殊性，政府或保險機構對藥品的安全性、有效性等質量信息，藥品研發、生產、銷售的真實成本及廠商可接受價格難以得知。此外，創新藥的臨床試驗樣本量通常有限，臨床療效與安全性證據仍有待上市后研究和真實世界數據加以補充完善。因此，支付方對于將創新藥物納入醫保報銷往往十分謹慎：如果臨床實踐證明新藥效果不如預期，而保險機構卻制定了較高的支付價格，則可能引發醫?；鹭攧诊L險；如果臨床實踐證明新藥效果符合甚至高于預期，而保險機構為控制預算拒絕補償，或制定的支付價格過低致使廠商退出藥品市場，則可能影響藥品可及性，導致患者健康受損[4]。

從藥品供付雙方看，藥品供方的風險主要表現為支付方提供的總費用無法負擔總投入，支付方的風險則主要表現為支付的總費用高于藥品帶來的總健康收益。國外藥企開發單個新藥的平均成本在8 億美元以上[5]，而支付方通常不參與預先分擔創新成本，因此在創新藥上市早期，藥企承擔著巨大的資金壓力和風險。此外，藥品在不同國家上市后，相關知識產權和專利能否得到法律的充分保護，是否有競品、仿制藥搭便車，是否有與訂單相適應的生產能力等，也都是藥企需要考慮和應對的問題。而對于支付方，創新藥入市以后，為盡快提高可及性，支付方可能會將真實世界證據不足、長期效果未知的藥品納入支付范圍，因此存在為創新藥支付的增量價格高于最終獲得的增量效果的風險。同時，由于預算有限，如果實際用藥人數遠多于預估人數，創新藥高昂的價格可能造成預算超支、醫?；鸫┑住＿@兩種風險的存在都可能削弱健康公平，影響群體健康收益最大化。

2 基于風險分擔協議的風險管理案例

風險分擔在衛生政策研究領域尚屬較新的概念[1,3,5],不同文獻使用了不同術語、定義和分類法對這些協議進行區分歸類[1-3,5,7,8]。本文參考國際衛生技術評估協會（Health Technology Assessment international, HTAi）[3,8]對RSA的定義，即生產者/制造商和付款人/提供者之間的協議，允許在特定條件下獲得（覆蓋/補償）衛生技術。這類協議通過限定付款條件或增設附加服務等方式，應對技術性能的不確定性，最大限度地提高其有效利用率或控制預算影響。根據協議雙方分擔的風險內容的不同，可將RSA 分成3 類（見圖1）。

圖1 風險分擔協議分類

2.1 基于財務的協議 （Financial-Based Agreements）

協議雙方分攤基金預算風險，包括量價協議(Price-Volume Agreements) 和使用上限協議(Utilization Caps)。量價協議中，藥品供付雙方事先預估患者人數，并基于其市場容量進行價格磋商，支付價格與預期銷量掛鉤，即以量換價；若超過約定的銷量上限，藥廠需降低銷售價格或歸還部分銷售額。使用上限協議則需雙方提前約定好支付總額、治療劑量或療程、患者數量的上限，實踐過程中超過的部分通常由藥廠承擔。

丙肝的直接抗病毒藥物（Direct-Acting Antiviral Agents, DAAs）能夠通過直接抑制HCV 蛋白酶、RNA 聚合酶或病毒的其他位點來清除HCV，減輕或清除肝損害，相較于傳統方案，療程時間顯著縮短且治愈率大幅提高。2014年，DAAs 在澳大利亞上市，2016年DAAs 被納入藥品福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS)時，澳大利亞政府與制藥公司達成如下協議：5年內支付10 億澳元，用以覆蓋所有丙肝患者DAAs 的用藥需求，期間藥品按需供應（10 億澳元既是保底預算，又是總預算），該模式也稱“Netflix”[6]。這是基于財務的風險分擔協議的一種特殊形式，其實質為供付雙方對幾年內患者需求和藥品價格有一定的預測，進而達成協議，供方能夠獲得可控、定量的回報，支付方也能夠避免預算超支。

2007年開始，匈牙利政府針對部分安全性、有效性明確的藥物，與藥品供方展開磋商，并簽訂了一系列基于財務的協議。協議主要內容有：支付方與供方首先約定報銷價格和預算上限，將藥品費用納入報銷范圍；若該藥年銷售額未超過預算上限，則供方年底將其年報銷額度的12%返給政府；若預算不足，供方還須按照商定的方案支付額外費用，其中超支9%以內的部分由政府和供方共同承擔（供方支付比例較高），超支9%以上的部分全部由供方承擔。該協議對藥品費用進行分段管理，能夠將預算支出控制在109%的風險范圍內[7]。

2.2 基于療效的協議 （Performance-Based Agreements）

協議雙方分擔健康結果風險，包括證據發展支付(Coverage with Evidence Development,CED)、按節點支付(Conditional Treatment Continuation, CTC)和按療效支付(Performance Linked Reimbursement,PLR)。證據發展支付可用于現有臨床證據不足而患者急需的創新藥，支付方先按照藥廠設定的價格支付一段時間，預定時間結束后，根據收集的證據決定支付是否繼續/增加/取消。按節點支付可用于長期效果不明確的創新藥，協議雙方一般約定1 個或多個治療目標（即節點），通常為替代終點、生物標志物等；藥廠則在初始治療階段提供折扣/免費藥品，一旦達到治療目標，支付者將繼續為患者提供補償。按療效支付可用于臨床證據較充分，但真實世界應用結果尚不明確的藥品，藥廠承諾藥品的長期治療效果，支付方據此設定支付價格，并限定支付時間；若藥品最終未能達到預期結果，藥廠需還款、退款或降價，結果指標可以是替代終點或生物標志物、長期臨床數據、治療依從性指標等。

Kymrial 是一種新型細胞療法，基于嵌合抗原受體T 細胞（Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T）治療原理，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治療上有著顯著的療效。2018年，Kymrial 關鍵性臨床試驗ELIANA 顯示：79 名受試者24 個月內，83%的患者出現完全緩解或完全緩解伴血細胞計數恢復不全；大部分患者顯示出明顯和持久的療效。然而作為一項單臂Ⅱ期臨床試驗，ELIANA 所覆蓋的患者人群、追溯的治療時間，以及提供的證據質量都十分有限。如果直接納入支付范疇，支付方為價值不足的治療付費的風險極高。因此美國醫療保險和醫療補助服務中心(Centers for Medicare and Medicaid Services,CMS)雖然同意將該療法納入支付范疇，同時也與供方達成“按節點支付”的協議，即只為在治療第一個月內見效的患者支付治療費用，其中患者自付20%，其余全部由CMS 承擔[8]。這一協議，使支付方只為有健康收益的治療付費，以確保醫保資金的使用效率。

Gliptins 是一種二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑型口服降糖新藥，有實驗數據表明，Gliptins 較二甲雙胍表現出更好的耐受性，降低HbA1c①HbA1c：糖化血紅蛋白的核心組成部分，能夠有效地反映糖尿病患者過去1～2 個月內血糖控制的情況，是糖尿病控制的重要監測指標。的效果持續時間也更長；由于二者機制互補，該藥現階段多與二甲雙胍聯用，能夠進一步降低HbA1c 水平。該藥在2016年進入法國市場時，法國衛生產品經濟委員會（France's Health Care Products Economic Committee, CEPS） 只同意提供較低的溢價[9,10]，其后供方說服了支付方進行一項大規模的真實世界研究，以證明Gliptins 在提高患者耐受性和延緩疾病進展方面的作用。CEPS 最終認可了更高的價格，同時約定了按療效支付的協議：如果研究不支持供方提供的效果保證，供方需要償還所有銷售價格和初始價格之間的差額。這一協議符合按價值付費的內涵，顯示出支付方對新藥價值的認可和對創新的支持；同時也將藥品真實世界應用的健康結果不確定風險控制在一定范圍內。

Repatha 和Praluent 均 為PCSK9 抑制劑。臨床證據顯示，這兩種藥都能顯著降低血液中低密度脂蛋白及膽固醇的濃度，該作用提示：Repatha 和Praluent 具有預防心血管疾病的重要潛力；然而尚缺乏臨床或真實世界證據，直接說明這兩種藥物在降低心臟病發作、中風和其他心血管疾病方面的實際保護效果。美國信諾保險集團（Cigna）與藥商達成按療效支付的協議，以協議價格為旗下適應癥患者支付Repatha 或Praluent 的費用，同時跟蹤患者收集真實世界證據，研究患者是否正在獲得收益：如果藥品長期使用仍能顯著降低血液中低密度脂蛋白及膽固醇的濃度，那么協議價格不變；如果不能，則按照約定調低價格，增加折扣。Cigna 認為如果藥物發揮預期作用，那么保險公司理論上可以在未來的心血管并發癥上節省資金，從而使Cigna 在藥物投資上獲得回報[11]。該協議體現了患者健康綜合管理的思路，分析患者長期健康指標與疾病控制/系統、器官功能的關系，構建關鍵指標-健康效果-支付價格的聯動機制，不僅能夠回避藥品長期健康收益低于預期的風險，還能促進患者疾病控制，提高整體干預水平，降低醫療總費用。

2.3 增值協議（Value-Added Agreements）

協議雙方分攤藥品應用相關費用風險，包括配套方案(Supporting Programs)和免費/折扣附加產品(Free/Discount Add-ons)。配套方案中，藥廠需提供教育、培訓、物流支持等服務，輔助醫生或醫療機構進行患者管理，以確?；颊攉@得最佳治療。免費/折扣附加產品中，藥廠需免費提供藥品相關附加產品，或給予一定折扣，這些產品一般為輔助診斷技術或輔助藥品等，具備提高藥品治療效果等支持作用。

對腫瘤靶向藥的伴隨診斷（Companion Diagnostics,CDx）技術進行支付也適用于增值協議的思路。腫瘤靶向藥的合理使用需要明確對應的基因型靶點，CDx 是判斷適宜人群的前提條件。澳大利亞政府針對CDx 的支付策略為：CDx 通過審批上市后兩年內由供方免費提供，支付方根據兩年的應用結果判斷是否納入支付范圍，納入以后由政府承擔后續費用。我國臺灣健保目錄將部分靶向藥連同CDx 技術一并納入，相關費用由提供靶向藥的制藥公司承擔[12]。

2.4 小結

從Ⅲ期臨床試驗、獲準上市，到上市后使用及再評價，創新藥在生命周期的不同階段面臨不同的風險點，針對復雜多變的真實世界應用場景，靈活的RSA 可組合使用，規避復合風險?，F階段不少Ⅱ期臨床試驗結果或僅有單臂試驗結果的藥品獲批上市，安全有效性證據尚不充足情況下納入支付報銷，可采用證據發展類支付協議，一方面加快創新藥（臨床試驗前期表現優異）的支付準入，提高藥品可及性。另一方面收集真實世界臨床使用數據，支持藥品中長期定價。另外，對于單次治療費用高昂、同時潛在健康收益極大的創新藥，還可采用按節點支付，分散多時間節點評估療效后支付，緩解支付壓力，同時規避為無效治療付費風險。對于已上市且完成Ⅲ期臨床試驗、但長期效果尚不明確的藥品，若直接納入支付并廣泛應用于患者群體，存在真實世界應用效果及群體收益低于臨床試驗結果的風險，可通過按療效支付，減輕財務風險，同時確?；颊呷后w健康收益。對于已上市一段時間、療效明確、同類產品較多的藥品，可采用基于財務的協議，量價掛鉤控制總費用。增值協議可適于藥品上市后的多個階段控制附加風險。RSA 應用特點與產品周期關系如圖2所示。

圖2 RSA 應用特點與產品周期關系示意圖

3 我國創新藥準入風險管理的相關建議

3.1 探索RSA 在我國創新藥準入方面的應用

在我國，RSA 的應用實踐有限，目前僅在商業健康險范圍內，針對部分高價藥品（抗腫瘤藥、罕見病用藥等）進行了一些探索；而患者就醫費用的主要分擔方—基本醫療保險，受限于籌資支付機制及數據可獲得性等問題，尚未展開應用探索。全球范圍內，基于財務的協議應用范圍較為廣泛，在發達國家、地區有著十年以上的應用經驗，能夠加快藥品準入、減輕患者負擔，并較好地控制醫保基金預算。同時，這類協議對真實世界數據收集整合水平及相關配套執行要求較低，可作為醫保部門與藥品生產商增強協作、提高基金利用效率的早期探索方案。

據此，建議探索RSA 在我國創新藥準入方面的應用：設計適宜我國國情的風險分擔與結算機制，以創新藥為切入點，提高醫?；鸾y籌層次和測算水平，使基金支付方能夠實時監測創新藥使用情況，精準控制基金消耗。同時基于不斷提升的信息化水平，構建支付方與藥品生產商的溝通協作平臺、制度，也使藥品生產商能夠及時獲得反饋，調整產能配給，提高市場運行效率。通過率先引入基于財務的協議，藥品供付雙方可以積累風險分擔經驗，建立完善配套機制，提高真實世界數據收集、分析、運用水平，進而基于不同創新藥的風險類型，嘗試靈活多樣的RSA 組合，進一步提高風險分擔水平，為實現風險的科學、長期、有效控制奠定基礎。

3.2 依托試點醫院開展創新藥上市后再評價

準確完善的創新藥長期臨床效果數據是開展基于療效的協議的基礎，也是控制健康收益風險的前提。建議加強醫療、醫藥、醫保協作，讓藥品供付雙方都能參與藥品使用過程，簽訂基于證據的按療效支付協議，雙方共擔健康結果風險。實踐中，需要構建能夠全面、準確地收集、測量、評價、匯總數據的信息支撐體系，同時配備具有專業水平的醫療團隊，優化實施環境，指導患者診療用藥過程。建議在充分考慮數據來源的廣泛性和代表性的基礎上，遴選相關基礎設施完備、醫療科研水平較高的醫院納入試點工作，針對臨床急需但證據不足的創新藥，可在判斷是否納入醫保目錄前，先在試點醫院中應用并持續收集藥品真實世界使用結果，明確其在臨床應用中的安全性、有效性、適宜性、經濟性等，并做出科學的評估與建議，實踐創新藥上市后再評價，并根據評價結果確定是否納入國家目錄及支付條件；同時積累RSA 應用經驗，擴大應用水平。

3.3 構建基于HTA 的創新藥價值評價體系

創新藥涉及疾病種類眾多，單純依靠臨床試驗結果、真實世界證據等，難以進行不同病種之間藥品的價值比較，在有限的醫?；痤A算下，不利于推動全民健康事業的發展。此外，部分創新藥因適用于多種疾病，其價值也難以通過現有的臨床試驗規則充分體現。因此，構建能夠全面體現創新藥價值、定義清晰、且利益相關者均能認可的價值評價體系，聯動形成正向激勵的支付方式（進入醫保報銷目錄、提高報銷比例、擴大報銷范圍等），對于RSA 的簽訂也有著重要意義。

國際經驗表明，衛生技術評估（Health Technology Assessment, HTA）工具能夠科學整合信息，綜合判斷衛生技術價值，提供有助于政府決策的證據集合。近年來，我國不斷拓展HTA在醫保目錄遴選、價格談判準入等方面的應用，藥物經濟學證據成為高價值創新藥支付的重要依據。建議利用HTA 工具，構建創新藥價值評價體系，推動資源合理化配置，提高醫保基金使用效率，在預算范圍內將更多高價值創新藥納入報銷目錄。同時，建議完善HTA體系，鼓勵第三方HTA 機構發展，明確評價主體、評價標準、評價技術要求、評價結果轉移轉化等關鍵問題，提高評價結果的客觀性和規范性，形成科學的創新藥價值判斷結果，助力支付風險管理。