試析原料藥產地變更對藥品質量的影響

夏永明?孫雪潔?商永嚴

摘要：原料藥產地變更是影響藥品質量一致性的主要因素之一，無論是政府變更監管，還是企業變更控制，其妥善管理都尤為重要。本文對原料藥產地變更對藥品質量的影響進行了綜述。

關鍵詞：原料藥;場地變更;藥品質量

【中圖分類號】 F763 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

一、原料藥場地變更原因分析

1.主動變更

主動變更主要是出于成本考慮。例如，制劑生產廠在藥品研究開發的初始階段，原料藥尚未國產化，只能采用昂貴的進口原料藥用于產品的注冊申報。一旦獲得批準上市，企業會考慮用低價的國產原料藥來代替高價的進口原料藥。而且，國產原料藥廠商在技術支持、售后服務、銷售渠道管理、物流配送、供貨穩定性等方面，均比進口原料藥代理商有優勢。

2.被動變更

被動變更主要是出于環保、產能、意外停產等原因。例如，原料藥的生產通常包括幾至幾十個步驟，投入的起始物料、溶劑多達幾十種，產生大量的廢水、廢渣、及難以生化降解的中間體殘留，環保壓力可能導致原料藥廠的停產、搬遷。再有，制劑產品的銷售常經歷從逐步開拓到突然放量的過程，加之同一產品多家企業競爭的業內常態，造成原料藥供應商斷貨，致使制劑企業不得不改變供應商。

二、變更原料藥產地對藥品雜質控制的影響

1.原料藥雜質分類和來源

藥物雜質按其理化性質可分為三類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑有機雜質包括原料藥制備工藝中引入的工藝雜質和儲存、生產過程中產生的降解產物等。有機雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。無機雜質是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，這些雜質通常是已知的。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產過程中使用的，未能完全去除的有機揮發性化合物。無機雜質和殘留溶劑一般由生產過程中引入，貯存過程不容易引入，而且一般是已知和確定的，按性質分為信號雜質及有害雜質。信號雜質一般無害，其含量多少能反映藥物純度水平，如硫酸鹽、氯化物等;有害雜質一般容易在體內蓄積，主要指重金屬、砷鹽等。由于藥物降解產生無機雜質的可能性比較小，在穩定性研究中一般不做考察，標準中已有的檢驗方法也可以有效分辨無機雜質的變化情況，因此本文將原料藥產地變更帶來的雜質變化討論的重點，放在對有機雜質（有關物質）的影響上。

2.原料藥雜質對藥品質量的影響

不同企業生產的原料藥，會采用不同的合成工藝和路線，即使采用相同的合成工藝和路線，其所用原料、中間體、試劑、生產設備、工藝參數等也很難保持完全一致，不同企業生產的原料藥在雜質種類、數量和總量上會存在很大的差異。而藥品制劑是根據臨床治療的需要，在原料藥中加入輔料、溶劑等，采用混合、攪拌等制備工藝生產，沒有分離、純化和重結晶的過程。因此，原料藥中帶入的雜質，無法通過后續的制劑工藝去除。

變更原料藥產地后，藥品中的雜質是否能得到合理、有效的控制，直接關系到藥品的質量可控性與安全性。但不同來源的雜質其紫外或可見光吸收能力存在差異，且由于降解產物的量一般比較小，柱效、波長選擇、流動相及流動相比例均會造成對檢測結果的影響。由于上述原因，使得更換原料藥產地后，采用原來的檢測方法，對新原料廠家產品中的雜質進行檢測時，雜質的分離度不好，難以達到有效的檢測靈敏度和有效的分離，進而影響雜質檢查和含量測定的專屬性和準確度。從圖譜看起來，表面上看雜質個數少了，簡單認為其質量比變更前的質量更好了，但實際上可能是多個組分未得到有效分離的結果。

藥品制劑穩定性和臨床使用中的不良反應除與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中的雜質種類及含量相關。尤其是潛在基因毒性雜質，會導致致癌、致畸、致突變等嚴重有害反應。因此，變更原料藥產地后，由于雜質檢查和含量測定的專屬性和準確度不夠，造成對新增雜質不能有效的檢出，從而導致藥品質量風險。

3.變更原料藥產地對藥品溶出行為等質量特性的影響

不同原料藥企業，其合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質相關，會帶來原料藥不同的粉體學特征。

原料藥的粉體學特征包括粒度分布、粒子形態、粒子的比表面積、密度和孔隙率、粉體的流動性、粉體的潤濕性等。原料藥的粒度粗細、密度、形態會影響制劑生產過程中的混合均勻性，其堆密度、流動性、粒度粗細會影響制劑分劑量準確性，其顆粒大小、粒度分布會影響制劑可壓性，而原料藥的比表面積會影響難溶性藥物的溶解性。

對于口服固體制劑藥物來說，原料藥粒徑大小，直接決定了藥物的溶出行為。如果藥物從制劑中釋放速度或溶解速度過快或過慢，則會影響該藥物在人體內的吸收速度或程度。對某些藥理作用劇烈、治療窗窄的藥物如果溶出速度太快，可能會產生明顯的不良反應，這一類治療安全指數低的藥物粒徑減小后，藥物的毒副作用也隨之增大，維持藥效的時間隨之縮短，此時，制劑中藥物的溶出速率就應予以控制。

藥物制劑要產生最佳療效，其藥物活性成分應當在預期時間段內釋放吸收并被轉運到作用部位達到預期的有效濃度。不同廠家的制劑樣品在溶劑中溶解度差異顯著。因此，原料藥的粒徑大小顯著影響難溶性藥物的溶出度。在一定的粒徑范圍內，粒徑越小，溶出速度越快;粒徑越大，溶出速度越慢，只有采用具有分辨力的溶出介質進行實驗研究，才能區分出不同廠家的原料藥對制劑造成的影響。

三、結論

介于以上分析可知，原料藥產地變更對藥品質量、安全性和 有效性都有較大的影響，因此應該全面客觀的進行評價。企業在 決定是否變更時，除了要考慮藥品生產制造成本外，更應該充分 考慮藥品的質量和療效。如果原料藥產地變更可能對藥劑質量產 生不良影響時，藥品生產企業應該技術與原料藥供貨企業進行溝 通，對原料藥的質量進行提升，保證藥品質量前后一致性。另外， 各地不良反應監測中心應該加大對原料藥產地發生改變藥品的 抽查力度，從根本上促進制藥企業維護藥品的質量。

參考文獻：

[1] 施擁軍. 淺析化學原料藥生產工藝變更研究常見問題[J]. 醫藥， 2016， 000（005）：P.310-310.

[2] 王潔. 化學原料藥變更管理問題研究[M].? 2014.