中醫(yī)藥治療心腎綜合征的用藥規(guī)律分析

閆康佳，張立晶，李 蒙，劉 佳，褚國潔，劉 用，付 薔，劉碧絨，林鼎峰

隨著人民生活水平的提高和飲食結構的改變，各種慢性病如冠心病、高血壓、糖尿病等發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢，同時帶來嚴重的心腎損害。一項納入全球154項急性腎損傷相關隊列研究的Meta分析顯示：3 585 911例住院病人急性腎損傷發(fā)病率為23.2%，心力衰竭發(fā)病率為32.4%[1]。一項納入8 516例病人的心力衰竭注冊研究顯示，29.7%的心力衰竭病人同時合并慢性腎臟病[2]。第17次急性疾病質量倡議共識工作組2010年提出心腎綜合征的定義，即一個器官的急性或慢性功能障礙可能導致另一個器官急性或慢性功能障礙的心腎疾病，并將其分為5個亞型[3]。目前認為心腎綜合征與血流動力學異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、慢性炎癥等因素密切相關，主要采用減輕充血癥狀、調節(jié)神經(jīng)激素、擴血管及保守治療等[4]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學對心腎綜合征的病因及發(fā)病機制不斷深入研究，但由于控制容量負荷和保證腎灌注的矛盾，未確定有效的臨床路徑及治療方案。中醫(yī)藥治療心腎綜合征在改善心腎惡性循環(huán)和緩解頑固性水腫等方面積累了較多的臨床經(jīng)驗，但繁多的方藥配伍未明確反映用藥特點及規(guī)律[5-6]。本研究應用數(shù)據(jù)挖掘技術，分析中醫(yī)藥治療心腎綜合征的方藥信息，分析處方用藥規(guī)律，以期為心腎綜合征的研究和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 以中國知網(wǎng)、萬方、維普期刊數(shù)據(jù)庫為來源，檢索中醫(yī)藥治療心腎綜合征相關的臨床研究、醫(yī)案及經(jīng)驗報道，檢索時間為建庫以來至2020年11月，共納入96篇文獻，得到處方94首；驗案報道需有完整的藥物組成，且僅納入首診處方；相同作者多篇文獻處方相同僅納入1篇。

1.2 文獻排除標準 相同方劑的文獻；有關中醫(yī)藥治療心腎綜合征的綜述、理論探索和動物實驗類文獻；以針灸及外治法治療的文獻。

1.3 處方錄入 參照《中藥學》及《中藥大辭典》對中藥名稱、性味歸經(jīng)等進行規(guī)范化處理，將“黑順片”“黑附片”統(tǒng)稱為“制附子”，將“坤草”統(tǒng)稱為“益母草”等，對炮制方法不同、療效不同的中藥不統(tǒng)一命名，如“生地黃”和“熟地黃”保留原來名稱。將規(guī)范化后的處方錄入Microsoft Excel表格建立方藥數(shù)據(jù)庫，多次核對數(shù)據(jù)以確保準確性。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 描述性分析 以頻數(shù)分析的方法計算每味中藥的使用頻數(shù)，用藥頻率(頻數(shù)/方劑總數(shù))≥10%時，即為高頻藥物，根據(jù)頻數(shù)統(tǒng)計和Spearman相關性分析結果繪制高頻藥物核心網(wǎng)絡圖。

1.4.2 關聯(lián)規(guī)則和聚類分析 對高頻藥物分別采用Apriori及Carma算法分析藥對、藥組的配伍規(guī)律；利用Ward聚類法對高頻藥物進行聚類分析。

1.4.3 數(shù)據(jù)挖掘 采用SPSS 26.0軟件對藥物進行頻數(shù)分析、相關性分析和聚類規(guī)則分析，使用Cytoscape繪制高頻藥物核心網(wǎng)絡圖，采用IBM SPSS Modeler 18.0對藥物進行數(shù)據(jù)挖掘。

2 結 果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計 將94首處方藥物按頻數(shù)大小進行排序，其中涉及136味中藥，使用頻次982次。使用頻率≥10%，即用藥頻次≥11次的中藥共30味，合計使用頻次729次，占總應用頻次的74.2%，詳見表1。30味高頻中藥共涉及功效12類，詳見表2。對高頻藥物進行Spearman相關性分析，P≤0.01的藥物組合詳見表3。根據(jù)Cytoscape構建高頻藥物核心網(wǎng)絡圖，詳見圖1。

表1 用藥頻次≥11次的中藥分布(n=94)

表2 高頻藥物功效分類(n=729)

表3 高頻藥物相關性分析

圖1 高頻藥物核心網(wǎng)絡圖 (圓圈越大提示該藥物使用頻率越高)

2.2 中藥性味歸經(jīng)分析 四氣分析以溫性藥使用最多，五味分析以甘、辛、苦味藥物使用較多，藥物歸經(jīng)以入肝經(jīng)最多，其次為脾、胃、腎、心。中藥性味歸經(jīng)雷達圖見圖2～圖4。

圖2 中藥四氣雷達圖

圖3 中藥五味雷達圖

圖4 中藥歸經(jīng)雷達圖

2.3 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析 建立Apriori關聯(lián)分析模型，將最小支持度和置信度分別設置為22%和80%，得到10個常用藥對，詳見表4。建立Carma關聯(lián)分析模型，將最小支持度和置信度分別設置為25%和80%，得到11個藥物組合，詳見表5。運用關聯(lián)網(wǎng)絡對使用頻次≥11次的高頻藥物進行描繪，詳見圖5。

表4 高頻藥對關聯(lián)規(guī)則

表5 高頻藥物組合關聯(lián)規(guī)則

圖5 高頻藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖

2.4 高頻藥物聚類分析 運用Ward聚類法對高頻藥物進行聚類分析，得到4類治療心腎綜合征的核心處方。第1類核心處方是豬苓、澤瀉、益母草、葶藶子、人參、白芍、桂枝、附子、生姜；第2類核心處方是川芎、紅花、丹參、大黃、澤蘭、車前子、黨參、山茱萸、砂仁；第3類核心處方是黃連、肉桂、干姜、淫羊藿、紅參、炙甘草、五味子、當歸、桃仁；第4類核心處方是黃芪、白術、茯苓。詳見圖6。

圖6 高頻藥物聚類分析

3 討 論

中醫(yī)學無心腎綜合征定義，根據(jù)病人尿量顯著減少、頑固性水腫、喘憋不能平臥等主要臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“喘證”“水腫”等范疇，多見于多種疾病的終末階段，病人預后較差。心位于上焦屬陽主火，腎屬下焦屬陰主水，心火下降以溫腎水，腎水上升而濟心火，心腎相交、水火共濟而發(fā)揮作用[7]。心腎綜合征的中醫(yī)病機本質以虛為主，因虛不能運化而表現(xiàn)出標實。本研究基于相關分析軟件中的數(shù)據(jù)挖掘技術，對數(shù)據(jù)庫中94首治療心腎綜合征的相關處方進行了數(shù)據(jù)分析。

3.1 中藥頻次分析 臨床治療心腎綜合征的高頻藥物中，主要以補氣藥(26.75%)、活血化瘀藥(17.70%)、利水滲濕藥(16.32%)、溫里藥(10.97%)為主，因此，治療多采用益氣溫陽、活血利水的治療思路。曾菁蓉等[8]采用益氣溫陽活血利水方治療心腎綜合征，結果顯示可進一步改善心腎功能，降低腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白I水平，緩解臨床癥狀，且聯(lián)合用藥能減少利尿劑所致不良反應，提高整體療效。高頻藥物中居前5位依次為茯苓、黃芪、白術、附子、丹參，分別屬利水滲濕藥、補氣藥、補氣藥、溫里藥、活血化瘀藥。

3.1.1 茯苓 《本草經(jīng)解》記載：“茯苓入肺，以通水道，下輸膀胱，則火有去路，故止口舌干焦。水道通，所以又利小便也”。田婷等[9]研究顯示，茯苓皮乙醇提取物具有顯著的利尿作用，能抑制腎遠曲小管和集合管Na+-K+交換，升高尿液Na+/K+比值。楊婷等[10]研究顯示，茯苓能減少上焦水飲內停大鼠肺組織水液潴留，并認為可能是通過“強心利水”作用改善大鼠上焦水飲內停癥狀。

3.1.2 黃芪 《藥征》記載：“黃芪主治肌表之水也。故能治黃汗、盜汗、皮水。又旁治身體腫或不仁者?！秉S芪能補氣升陽、利水消腫，且能補肺健脾而有利水之效。雷根平教授受《冷廬醫(yī)話》中芪米湯啟發(fā)，采用大劑量黃芪(90～200 g)治療腎性水腫，顧護脾腎先后天之氣，兼以活血化瘀，以獲不利水而水自利之效[11]。張璇等[12]研究顯示，使用大劑量黃芪注射液合當歸芍藥散治療腎性水腫可明顯減少尿蛋白，增加尿量，減輕水腫同時未引起電解質紊亂。張永娜等[13]研究顯示，黃芪注射液可明顯增加鹽水負荷模型大鼠尿量，其機制可能與增加血中心房利鈉肽，減少醛固酮分泌，進而促進尿液Na+、Cl-排泄有關。

3.1.3 白術 《名醫(yī)別錄》記載白術能“消痰水，逐皮間風水結腫，除心下急滿”。白術對大鼠陽虛型下焦水腫有顯著影響，通過加強水液排出，改善腎小球上皮細胞代謝及形態(tài)，顯著減少尿液中尿蛋白含量，同時升高清蛋白含量[14]。陳靜等[15]對白術各組分的利尿作用進行研究，結果顯示，白術揮發(fā)油有一定的抗利尿作用，因此需進一步研究白術的利水作用來源于何種成分。

3.1.4 附子 《長沙藥解》記載附子能“暖水燥土，瀉濕除寒，走中宮而溫脾，入下焦而暖腎，補垂絕之火種，續(xù)將斷之陽根”。譚婉瑩等[16]研究顯示，附子毒性作用或強心作用可能與其調控鈣離子內流有關，且與腎上腺素作用類似。附子、干姜配伍后可能通過提高心肌功能，反饋調節(jié)急性心力衰竭大鼠血漿N末端腦鈉肽前體、心鈉素、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量，從而達到回陽救逆、改善心功能的目的[17]。真武湯加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)通過利尿、增強心肌收縮力等作用治療Ⅰ型心腎綜合征心腎陽虛兼水飲內停證，能增加病人左室射血分數(shù)，改善心肌收縮和腎灌注，明顯增加尿量，緩解腎損害，體現(xiàn)了中醫(yī)藥改善器官功能障礙的獨特優(yōu)勢[18]。

3.1.5 丹參 《本草崇原》記載：“丹參色赤，稟少陰君火之氣，而下交于地……君火之氣下交，則土溫水不泛溢?！薄督饏T要略》記載：“血不利則為水”，血與水生理狀態(tài)下相互化生，病理狀態(tài)下相互影響，互為病理產(chǎn)物，常相因為病。丹參可降低血瘀證大鼠尿液水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)含量，下調腎組織AQP2蛋白表達，從而引起腎小管重吸收減少，增加尿量，證實了丹參活血利尿的作用[19]。丹參川芎嗪可能通過提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛含量，抑制氧化應激反應，從而減輕心腎綜合征誘導的大鼠心腎損傷[20]。

3.2 藥物性味分析 四氣分析結果顯示，治療心腎綜合征以溫性藥較多，其次為平性和微溫藥物。五味分析結果顯示，心腎綜合征處方以甘、辛、苦味為多，《靈樞·終始》記載：“陰陽俱不足，補陽則陰竭，瀉陰則陽脫，如是者可將以甘藥?！毙哪I綜合征病機以虛證為多，故多用甘味藥補益和中緩急，辛味藥能行能散，苦味藥堅陰燥濕。治療時常用甘溫藥補益臟腑之虛，佐以辛苦藥物，以求補而不滯，不僅能增加行氣利水之力，還能使瀉下利水而不傷陰。張藝寶[21]對91例慢性心力衰竭伴腎功能不全病人進行分析，結果顯示，各證型中以心腎陽虛證為最多，與本研究藥物性味分析溫性和甘補藥物使用較多一致。

3.3 藥物歸經(jīng)分析 歸經(jīng)雷達圖結果顯示，治療心腎綜合征多用入肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)的藥物。肝主疏泄是調暢全身氣機、推動血液和津液運行的重要臟器，氣機阻滯出現(xiàn)水腫等水液代謝障礙疾病，臨床中結合疏肝解郁、平肝潛陽、疏肝宣肺等方法輔助治療水腫[22]?！秲冉?jīng)》記載：“諸濕腫滿皆屬于脾”，《醫(yī)方考》記載：“脾胃虛寒，不能制水，則水妄行，故肢體浮腫”，張秉成指出：“脾旺則運化行而清濁分，其清者，為氣為血，為津為液；濁者，則為汗為溺，而分消矣，則知治水當以實脾為首務也”“治陰水先實脾”，提示脾臟在水液代謝中的重要作用。因此，治療心腎綜合征不僅從心腎論治，還需重視疏肝理氣、健脾利水的作用。

3.4 高頻藥物的關聯(lián)規(guī)則分析 通過關聯(lián)規(guī)則分析挖掘方藥中潛在的藥物聯(lián)系，是近年來中醫(yī)方藥的常用分析方法，本研究挖掘共獲得藥對和藥物組合共21個。按藥對和藥物組合關聯(lián)規(guī)則將其分為四大類，①益氣利水藥物組合：黃芪→茯苓；白術→茯苓；葶藶子→黃芪；炙甘草→茯苓；黨參→黃芪；黨參→茯苓；黃芪，白術→茯苓；茯苓，葶藶子→黃芪；茯苓，葶藶子→白術；黃芪，葶藶子→茯苓；白術，葶藶子→茯苓。②溫陽利水藥物組合：附子→茯苓；桂枝→茯苓。③利水滲濕藥物組合：葶藶子→茯苓；澤瀉→茯苓。④益氣溫陽利水藥物組合：茯苓，桂枝→黃芪；茯苓，桂枝→白術；黃芪，桂枝→茯苓；白術，附子→茯苓；白術，桂枝→茯苓；黃芪，附子→茯苓。高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析結果顯示：茯苓、黃芪、白術之間關聯(lián)程度較高，與關聯(lián)規(guī)則存在相似性。分析高頻藥物關聯(lián)規(guī)則，治療心腎綜合征主要以本虛標實論治，選取藥物配伍組合以益氣溫陽利水為主。

3.5 高頻藥物聚類分析 通過聚類分析得到4類核心處方，第1類是豬苓、澤瀉、益母草、葶藶子、人參、白芍、桂枝、附子、生姜，是由真武湯化裁而來，其中附子溫腎陽化氣行水，豬苓、澤瀉、益母草、葶藶子利水滲濕消腫，佐以人參、白芍益氣斂陰，桂枝、生姜助附子溫陽化氣。有研究顯示，真武湯輔助治療心腎綜合征能減輕病人癥狀，改善心腎功能，明顯提高臨床療效，并改善病人預后[23]。第2類以川芎、紅花、丹參、大黃活血利水為主，澤蘭、車前子利水消腫，黨參、山茱萸益氣滋陰，砂仁理氣，以紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸為主要成分的血必凈注射液可抑制Ⅰ型心腎綜合征病人體內炎癥反應，降低體內白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α水平，發(fā)揮輔助保護心腎功能的作用[24]。第3類以交泰丸為主方，黃連、肉桂寒熱并用，瀉南補北，交通心腎，干姜、淫羊藿溫陽利水，紅參、炙甘草、五味子益氣滋陰，當歸、桃仁補血活血利水。有研究顯示，在常規(guī)治療基礎上加用交泰丸治療，可顯著降低晚期糖基化終末產(chǎn)物水平，改善腎功能及臨床癥狀[25]。第4類為黃芪、白術、茯苓，黃芪益氣強心，白術、茯苓益氣利水消腫。本研究得到的潛在處方進一步佐證了“益氣溫陽、活血利水”的治療思路。

本研究通過收集數(shù)據(jù)庫中關于中醫(yī)藥治療心腎綜合征的常規(guī)有效方劑，基于數(shù)據(jù)挖掘軟件進行用藥規(guī)律分析，結果顯示，心腎綜合征的治療主要以益氣溫陽、活血利水為主，常用茯苓、黃芪、白術、附子、丹參等藥物，治療中不僅從心腎論治，同時應重視疏肝理氣、健脾利水等，通過聚類分析共得到4個核心處方，在此基礎上進行處方遣藥治療。本研究資料來源于常見的中文數(shù)據(jù)庫，將臨床治療心腎綜合征的中藥處方基本納入，分析結果具有一定的可信度，可為中醫(yī)藥治療心腎綜合征提供理論依據(jù)及臨床用藥經(jīng)驗。