益氣化瘀類中藥治療氣虛血瘀型穩定型心絞痛療效及安全性的Meta分析

徐夢君，王子楊，李維峰，曹守沛

穩定型心絞痛是由于暫時性心肌缺血引起的，以胸痛為主要特征的臨床綜合征，其發作程度、頻率、性質、誘發因素在數周內無明顯變化[1]，常見的病因是動脈粥樣硬化斑塊阻塞冠狀動脈。中醫學將穩定型心絞痛歸屬于“厥心痛”“心痛”“胸痹”等范疇[2]。我國缺血性心臟病和缺血性腦卒中等心腦血管疾病發病率逐年增加[3]。有研究顯示，預計我國35～84歲的患病人數將從2010年的6.7億增長至2030年的8.4億[4]。多項研究顯示，氣虛血瘀證在穩定型心絞痛的常見證型中所占比例最高[5-7]。患病人口增加迫使臨床制定安全有效的治療方法，中醫治療氣虛血瘀型穩定型心絞痛指南[8]提出治療證據等級為C級。本研究系統評價益氣化瘀類中藥治療氣虛血瘀型穩定型心絞痛的療效及安全性，以期為臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索中英文數據庫，檢索時間從建庫至2020年8月1日。中文數據庫包括中國知網數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。英文數據庫包括PubMed、Web of Science及the Cochrane Library。中文檢索主題詞或主題包括：“穩定型心絞痛”“穩定型勞力性心絞痛”“穩定性心絞痛”“穩定性勞力型心絞痛”“穩定型勞累性心絞痛”“穩定性勞累性心絞痛”“氣虛血瘀”“隨機對照”“隨機”“隨機對照試驗”等；英文檢索詞包括：“angina，stable”“Qi-Deficiency Blood Stasis”“randomized controlled trial”等。根據不同數據庫的要求分別進行主題詞聯合自由詞進行檢索，確保檢索的系統性與完整性。

1.2 納入標準 ①文獻類型：納入公開發表的臨床隨機對照試驗(RCT)，中文或英文文獻。②研究對象：確診為穩定型心絞痛氣虛血瘀型的病人，心絞痛分級符合加拿大心血管病學會嚴重程度分級Ⅰ～Ⅲ級；性別、年齡、病程等因素不限，診斷標準參照2007年中華醫學會心血管病學分會制定的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》[9]及2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]。③干預措施：試驗組應用益氣化瘀類中藥聯合常規西藥治療，并對臨床療效及安全性進行評價；對照組采用常規西藥治療，使用藥物為單硝酸異山梨酯、阿司匹林、美托洛爾、阿托伐他汀及硝酸甘油等[11]。④療效評價指標及評價標準：結局指標包括中醫證候改善總有效率、心電圖療效總有效率、心絞痛療效總有效率和西雅圖心絞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)各項積分改變。中醫證候改善總有效率及心電圖療效總有效率療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]，心絞痛療效總有效率參照《新藥(西藥)臨床及臨床前研究指導原則匯編》[12]，SAQ評分療效評定參照西雅圖心絞痛調查量表[13]。

1.3 排除標準 非益氣化瘀類中藥聯合常規西藥治療與常規西藥治療穩定型心絞痛氣虛血瘀證的臨床療效對照研究；文獻中采用的診斷標準、療效評定標準、結局指標等與其他文獻不一致；無對照的臨床試驗研究及動物實驗、文獻綜述和臨床經驗總結；碩士、博士論文。

1.4 納入文獻質量 采用改良版Jadad評分量表評價文獻質量[14]，內容包括隨機化序列產生的方法、隨機序列的隱藏、盲法設計及撤出與退出。每部分評分為0～2分，總分0～7分，0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。根據評分結果統計各文獻積分及所占比例。上述評價均由兩名研究者獨立進行，評價過程中若存在分歧，與第3方協商解決。

1.5 資料提取 由兩名研究者獨立按納入與排除標準，結合全文進行文獻篩選，之后提取資料，并交叉核對，若遇到不一致時則共同討論或由第3位研究者仲裁解決。資料提取內容包括第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、療程、結局指標、文獻質量評分等。

1.6 統計學處理 采用Cochrane協作組提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結局指標中二分類變量資料采用相對危險度(relative risk，RR)為療效分析統計量，連續性變量采用均方差(mean difference，MD)計算估計試驗的效果。各納入研究結果采用異質性檢驗。各研究間異質性檢驗結果，P>0.1且I2<50%，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間異質性檢驗結果，P≤0.1且I2≥50%，首先分析異質性來源，采用敏感性分析或亞組分析進行處理，單純統計學方法采用隨機效應模型進行Meta分析。發表偏倚分析采用漏斗圖進行分析。合并統計量的檢驗根據Z值得到該統計量概率。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程 檢索數據庫獲得相關文獻459篇，根據文獻內容初步排除重復、非臨床試驗的文獻261篇，將198篇文獻按照納入標準、排除標準及干預措施排除文獻185篇，將缺乏試驗數據與結局指標不符合要求的文獻3篇排除后，最終納入Meta分析的文獻有10篇，涉及1 246例病人，其中試驗組735例，對照組511例。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及質量評分 納入的10篇文獻[15-24]中，均未發生腦卒中、心力衰竭、心肌梗死等重大心血管事件。其中6篇文獻[17，19-22，24]報道了中醫證候改善總有效率，8篇文獻[17-24]報道了心絞痛總有效率，5篇文獻[16-18，20，23]報道了心電圖總有效率，2篇文獻[15，23]報道了SAQ各項積分。隨機序列方法中2篇文獻[15，23]提及“隨機”二字，2篇文獻[17，21]提及區組、分層隨機化，6篇文獻[16，18-22]采用隨機數字表法。盲法方面僅1篇文獻[21]采用雙盲法，剩余9篇[15-20，22-24]未提及盲法。撤出與退出方面研究的僅有1篇[21]提及退出，但無具體描述原因。納入文獻的基本特征及質量評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 中醫證候總有效率 共6篇文獻[17，19-22，24]報道了中醫證候總有效率，異質性檢驗結果，I2=78%且P=0.000 3，提示異質性較高，詳見圖2。對6篇文獻行敏感性分析，梁曉鵬等[21]研究對異質性影響較大，剔除后異質性分析結果，I2=0%，P=0.97，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組中醫證候總有效率優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI(1.13，1.37)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖2 兩組中醫證候改善總有效率比較的森林圖

圖3 兩組中醫證候改善總有效率比較的森林圖(敏感性分析后)

2.3.2 心絞痛總有效率 共8篇文獻[17-24]報道了心絞痛總有效率，異質性檢驗結果，I2=80%且P<0.000 1，提示異質性較高，詳見圖4。對8篇文獻行敏感性分析，發現梁曉鵬等[21]文獻對異質性影響較大，剔除后異質性分析結果，I2=0%，P=0.89，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組心絞痛總有效率優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI(1.14，1.32)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖4 兩組心絞痛總有效率比較的森林圖

圖5 兩組心絞痛總有效率比較的森林圖(敏感性分析后)

2.3.3 心電圖總有效率 5篇文獻[16-18，20，23]報道了心電圖總有效率，異質性檢驗結果顯示，I2=0%，且Q檢驗結果示P=0.79，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組心電圖總有效率優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI(1.11，1.34)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組心電圖總有效率比較的森林圖

2.3.4 SAQ積分 2篇文獻[15，23]報道了SAQ各項積分，且統計方面均對五大項19個條目逐項評分，并對每一評分進行正向化處理，標準積分=(實際得分-該方面最低得分)/(該方面最高得分-該方面最低得分)×100。

2.3.4.1 軀體活動受限程度 異質性檢驗結果顯示，I2=48%，且Q檢驗結果示P=0.17，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組軀體活動受限程度優于對照組，差異有統計學意義[MD=14.25，95%CI(11.51，16.98)，P<0.000 01]。詳見表2。

表2 SAQ積分Meta分析結果匯總

2.3.4.2 心絞痛穩定狀態 異質性檢驗結果顯示，I2=0%，且Q檢驗結果示P=0.36，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組心絞痛穩定狀態優于對照組，差異有統計學意義[MD=7.55，95%CI(5.21，9.98)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.3.4.3 心絞痛發作情況 異質性檢驗結果顯示，I2=95%，且Q檢驗結果示P<0.000 01，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組心絞痛發作情況優于對照組，差異有統計學意義[MD=24.86，95%CI(22.26，27.47)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.3.4.4 治療滿意程度 異質性檢驗結果顯示，I2=0%，且Q檢驗結果示P=0.90，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療滿意程度優于對照組，差異有統計學意義[MD=8.99，95%CI(5.85，12.13)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.3.4.5 疾病認識程度 異質性檢驗結果顯示，I2=0%，且Q檢驗結果示P=0.63，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組疾病認識程度優于對照組，差異有統計學意義[MD=11.53，95%CI(8.89，14.18)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.4 安全性評價 納入的10篇文獻中，6篇文獻[15，17，19-22]提及無明顯不良反應，4篇文獻[16，18，23-24]未提及不良反應。納入的10篇文獻中全部無嚴重心血管事件發生，無明顯肝腎功能損害。

3 討 論

穩定型心絞痛病位在心，涉及肝、脾、腎等，以“陽微陰弦”為基本病機[25]。從內因與外因的關系角度分析，心陽、心陰、內虛是本病的內因，為本；痰與瘀構成疾病的繼續發展，為標。“氣為血之帥”提示氣血失暢時，氣是主導方面，故氣滯、氣虛均能使血行不暢，導致痰濁內阻或血瘀內閉，使血脈不通而發病。

本研究納入益氣化瘀類中藥治療穩定型心絞痛氣虛血瘀型的相關文獻，結果發現納入的10篇文獻中使用中藥多包含黃芪、丹參、川芎、三七、當歸、赤芍、人參、桃仁、紅花、甘草、冰片等，體現了益氣活血化瘀治療穩定型心絞痛的思維。本研究嚴格限制了診斷標準、納入標準、療效判定標準等，故納入文獻數量有限，同質性較高。在對4項指標的異質性分析結果中存在3項指標異質性偏高，其中中醫證候總有效率和心絞痛總有效率進行敏感性分析(逐一剔除法)后異質性降低，可能原因是梁曉鵬等[21]文獻納入為心絞痛分級Ⅰ級或Ⅱ級的病人偏多。另1個異質性偏高的是SAQ中心絞痛發作情況，僅納入2篇文獻[15，23]，未進行敏感性分析。2篇文獻[18，21]報道了SAQ，1篇統計采用計算SAQ總積分且未轉化成標準積分，另1篇采用試驗組和對照組以心肌梗死病史為分界線計算SAQ總分，且各項目積分轉化成標準積分，未進行合并分析。Meta分析結果提示，采用益氣化瘀法聯合常規西藥治療穩定型心絞痛氣虛血瘀證在改善中醫證候、心絞痛療效、心電圖療效及SAQ各項積分方面均優于常規西藥治療。中醫證候積分、心絞痛分級、心電圖、SAQ均可反映穩定型心絞痛病人嚴重程度。

SAQ可幫助捕獲與心絞痛相關的癥狀、功能狀態和生活質量，且男女均適用，是一種有效的評價心絞痛相關癥狀的工具[26-27]，積分越高提示病人生活質量及機體功能狀態越好。納入的文獻中治療過程無嚴重心血管事件發生，且無明顯肝腎功能損害。且Meta分析結果顯示益氣化瘀類中藥治療穩定型心絞痛氣虛血瘀證有確切的療效。本研究局限性：納入文獻數量有限，且文獻質量偏低，僅1篇高質量文獻，納入文獻僅1篇詳細計算樣本量，多數文獻資料未注明心絞痛分級情況。

綜上所述，本研究從符合相關標準的臨床RCT中提取有效數據進行系統評價，在西醫常規治療基礎上聯合益氣化瘀類中藥治療氣虛血瘀型穩定型心絞痛可改善病人中醫證候，提高心絞痛療效、心電圖療效和SAQ積分等指標，無明顯不良反應，今后仍需更多高質量的隨機、雙盲、多中心臨床試驗進行評價。