參附芪藶湯加減治療慢性心力衰竭急性加重期的療效及對病人血液流變學的影響

胡廣茂，陳艷俏，孫久林，陳少軍

心力衰竭與心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等原因可引起心肌損傷，造成心肌結構和功能變化，最終導致心室泵血或充盈功能低下[1]。慢性心力衰竭急性加重期是指在原有慢性心力衰竭基礎上，由于某些誘因引發急性心力衰竭，主要臨床癥狀為心搏出量減少；肺部干濕啰音及呼吸困難等，嚴重時出現心源性休克[2]。近年來，心力衰竭發病率呈升高趨勢，該病死亡率較高，導致病人意識模糊、血壓持續下降等，病人身心健康與生活質量受到嚴重影響，及時治療可降低致死率[3-4]。西藥治療慢性心力衰竭急性加重期，不僅可改善病人臨床癥狀，并且可延緩病人疾病進展，降低病死率，而中醫藥治療慢性心力衰竭急性加重期具有一定的協同增效作用。本研究將參附芪藶湯加減應用于氣陰兩虛兼血瘀水停證慢性心力衰竭急性加重期病人的治療中，并分析對病人血液流變學的影響，以探討此方應用于氣陰兩虛兼血瘀水停證慢性心力衰竭急性加重期治療是否有效，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年3月在我院診治的氣陰兩虛兼血瘀水停證慢性心力衰竭急性加重期病人100例，按照完全隨機法將病人分為對照組和觀察組。對照組50例，男27例，女23例；年齡49～69(56.1±9.5)歲。觀察組50例，男31例，女19例；年齡48～71(56.5±10.9)歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中相關診斷標準，辨證為氣陰兩虛兼血瘀水停證，主癥：心悸氣短、倦怠乏力；次癥：動則出汗，伴有口干煩渴、潮熱盜汗、面色晦暗、口唇發紺；舌脈：舌質暗或有瘀點、瘀斑，舌紅苔少、脈細數無力或結代。

1.2.2 西醫診斷標準 符合《慢性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[6]中關于慢性心力衰竭急性加重期的診斷標準。

1.3 病例選擇標準

1.3.1 納入標準 符合中醫、西醫對慢性心力衰竭急性加重期的診斷標準，左室射血分數(LVEF)<45%；病人或家屬知情并簽署同意書。

1.3.2 排除標準 重度心力衰竭；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅳ級；肥厚型、限制型心肌病、器質性心臟瓣膜病；合并肺、腎及肝等功能嚴重異常；急性冠脈綜合征；精神疾病病人；藥物過敏；可能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴重室性心律失常、肺栓塞、感染、無控制的高血壓；因肝、腎等重要臟器功能衰竭所致的心力衰竭。

1.3.3 剔除標準 未按研究方案用藥；無任何治療后隨訪記錄；因任何原因自行退出；不適合繼續參與本研究。

1.4 治療方法 對照組參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]進行治療，主要包括血壓監護、吸氧及心電圖監護，根據病人情況給予地高辛、利尿劑等基礎藥物治療，糾正水電解質紊亂、戒煙、戒酒、維持酸堿平、衡限制鈉鹽攝入。觀察組在對照組基礎上給予參附芪藶湯治療，組方：制附子15 g，麥冬12 g，人參15 g，川芎12 g，五味子10 g，茯苓10 g，炒葶藶子12 g，白術10 g，桂枝5 g，益母草10 g，黃芪15 g，當歸10 g，澤瀉10 g，柴胡12 g，紅花10 g，升麻10 g。隨癥加減：水腫者加萬年青根12 g；肝腫大或伴有發紺者加當歸、丹參各10 g；不欲飲食、便秘、腹脹者加大黃、焦三仙各10 g；痰多者加半夏6 g、陳皮8 g、瓜蔞15 g；陰虛甚者加天花粉、玉竹各8 g；瘀血甚者加莪術8 g、丹參12 g。每日1劑，加水300 mL煎至150 mL，分早晚2次溫服。兩組均連續治療12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 心電圖(心率變異性)檢查 病人治療前、治療后均要求行24 h動態心電圖檢查，囑病人檢查前及檢查過程中保持心情平靜，避免劇烈運動，并禁咖啡、濃茶、煙酒等。釆用計算機心電圖分析軟件自動分析結合人工監測分析結果，并記錄兩組心率變異性時域分析參數包括全部竇性心搏RR間期標準差(SDNN)、RR間期平均值標準差(SDANN)、相鄰RR間期差值的均方根(RMSSD)、相鄰NN之差>50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比(PNN50)。

1.5.2 LVEF、心排血量(CO)、舒張早期/舒張晚期血流充盈峰速度比值(E/A)測定 采用心臟超聲診斷儀、超聲心動圖測量病人治療前后LVEF、CO、E/A。

1.5.3 血液流變學指標 抽取病人治療前、治療后清晨空腹靜脈血5 mL，置于一次性真空無抗凝劑的采血管中。在20～25 ℃條件下進行凝血60 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，-20 ℃條件下保存。采用自動清洗旋轉式黏度計測定血漿黏度(PV)、全血低切黏度(LWV)、全血高切黏度(WHV)；采用庫爾特血細胞計數儀檢測紅細胞比容(HCT)。

1.5.4 Lee氏心力衰竭積分、中醫證候積分、生活質量評定 ①Lee氏心力衰竭積分[8]：觀察病人治療前后胸片異常、呼吸困難、肺音、浮腫、肝大、頸靜脈6項指標，按照嚴重程度分為0～4分，得分越高提示心力衰竭程度越嚴重。②參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行中醫證候積分評定，根據病人癥狀嚴重程度分為無、輕度、中度、重度、很重，主癥分別計為0分、2分、4分、6分、8分，次癥分別計為0分、1分、2分、3分、4分，分值越高提示病人癥狀越嚴重。③采用明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表評定病人生活質量，內容包括21個條目，采用6級評分法，分別計為0～5分，其中0分表示無，5分表示很明顯，總分為0～105分，分數越高提示病人生活質量越差。

1.5.5 N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、腦鈉肽(BNP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平檢測 采用電化學發光免疫分析儀檢測病人治療前后NT-proBNP、BNP水平；采用酶聯免疫吸附法檢測病人治療前后TNF-α、IL-6水平。

1.5.6 不良反應發生情況 統計兩組治療過程中肝腎功能異常、水電解質紊亂、血小板減少、胃腸道反應、心律失常、惡心、嘔吐、眩暈、失眠等不良反應發生情況，并計算發生率。

1.5.7 心力衰竭再住院率、病死率 病人治療結束后，進行為期1年的隨訪，統計并比較兩組心力衰竭再住院率、病死率。

1.6 療效評定標準

1.6.1 中醫證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中病人治療前后中醫證候積分評定中醫證候療效，顯效：病人治療后主癥、次癥完全或基本消失，治療后中醫證候積分為0或減少≥70%；有效：病人治療后中醫證候積分減少30%～<70%；無效：病人治療后中醫證候積分減少<30%；加重：病人治療后中醫證候積分高于治療前。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.6.2 心功能療效 根據病人NYHA心功能分級評定心功能療效，顯效：病人治療后心力衰竭基本控制或NYHA心功能分級提高≥2級；有效：病人治療后NYHA心功能分級提高1級，但不足2級；無效：病人治療后NYNA心功能分級提高<1級；惡化：病人治療后心功能惡化≥1級。治療總有效率=顯效率+有效率。

2 結 果

2.1 研究完成情況 治療過程中對照組1例病人因未按照研究方案用藥剔除，1例病人因個人原因退出，共48例病人完成研究；觀察組1例病人因疾病突然加重退出，共49例病人完成研究。

2.2 兩組治療前后心率變異性指標比較 治療前，兩組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后SDNN、SDANN、RMSSD升高，PNN50降低，且觀察組SDNN、SDANN、RMSSD均高于對照組，PNN50低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心率變異性指標比較(±s)

2.3 兩組治療前后LVEF、CO、E/A比較 治療前，兩組LVEF、CO、E/A比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后LVEF、CO、E/A水平升高，且觀察組LVEF、CO、E/A水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后LVEF、CO及E/A比較(±s)

2.4 兩組治療前后血液流變學指標比較 治療前，兩組PV、LWV、WHV及HCT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后PV、LWV、WHV及HCT降低，且觀察組PV、LWV、WHV及HCT低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較(±s)

2.5 兩組治療前后Lee氏心力衰竭積分、中醫證候積分、生活質量評分比較 治療前，兩組Lee氏心力衰竭積分、中醫證候積分、生活質量評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后Lee氏心力衰竭積分、中醫證候積分、生活質量評分降低，且觀察組Lee氏心力衰竭積分、中醫證候積分、生活質量評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后Lee氏心力衰竭積分、中醫證候積分、生活質量評分比較(±s) 單位：分

2.6 兩組治療前后NT-proBNP、BNP、TNF-α、IL-6水平比較 治療前，兩組NT-proBNP、BNP、TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后NT-proBNP、BNP、TNF-α、IL-6水平降低，且觀察組NT-proBNP、BNP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后NT-proBNP、BNP、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

2.7 兩組中醫證候療效比較 觀察組中醫證候總有效率高于對照組，差異有統計學意義(93.88%與77.08%，P=0.019)。詳見表6。

表6 兩組中醫證候療效比較

2.8 兩組心功能療效比較 觀察組心功能總有效率高于對照組，差異有統計學意義(91.84%與75.00%，P=0.025)。詳見表7。

表7 兩組心功能療效比較

2.9 兩組不良反應發生率、心力衰竭再住院率、病死率比較 治療后，觀察組不良反應發生率、病死率低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組心力衰竭再住院率低于對照組，差異有統計學意義(P=0.042)。詳見表8。

表8 兩組不良反應發生率、心力衰竭再住院率、病死率比較 單位：例(%)

3 討 論

慢性心力衰竭在心律失常、情緒激動、勞累、感染等誘因下導致癥狀加重，慢性心力衰竭急性加重期病人病情兇險，且臨床癥狀不可自行緩解，若不及時采取治療措施干預可增加病人死亡風險[7-8]。目前，慢性心力衰竭急性加重期的治療以延緩病人疾病進展、降低病死率為主，常規西藥治療雖可在較大程度上改善心功能，仍有部分病人因心力衰竭再入院率，病死率處于較高的水平，近年來中醫藥輔助西藥治療此病，可發揮內外兼治，延緩病人疾病進展的作用。

慢性心力衰竭急性加重期在中醫學屬“心悸”“水腫”“咳喘”等范疇，病位在心，多由情志損傷、勞倦過度、感受外邪等誘發，氣陰兩虛、血瘀水停為此病進展過程中兩大重要的病理環節，氣血為體內所有生命活動的基礎，氣為血帥，氣行則血行，氣虛則血瘀，血不利則為水，血瘀可致水病，故瘀從氣虛來說以陽虛生，此病應以益氣陰而助元陽、活血脈而利水濕為治療原則[9-10]。參附芪藶湯具有氣陰雙補、利水消腫、活血化瘀的功效，方中制附子、人參、桂枝、黃芪等具有益氣陰而助元陽、滋陰復脈的功效；紅花、當歸、川芎、益母草等具有活血、養血、化瘀利水的功效；澤瀉、茯苓、白術等具有健脾滲濕的功效；葶藶子具有利尿消腫、瀉肺平喘的功效；五味子具有寧心安神、斂汗固脫的功效；麥冬具有潤肺清心、養陰生津的功效；柴胡具有疏散退熱、疏肝解郁的功效；升麻具有滲濕、清熱解毒的功效，上述諸藥聯合應用，可發揮其氣陰雙補、利水消腫、活血化瘀的藥理作用，用于氣陰兩虛兼血瘀水停證的治療[11]。有研究顯示，人參可一定程度增加一氧化碳、心肌收縮力，擴張心肌血管，提高心肌能量供給，并阻滯細胞膜鈣離子通道，減少并修復心肌損傷[12]。制附子的正性肌力作用較強，可增加血流量，增強心肌收縮力[13]。黃芪可提高LVEF、峰充盈率，屬非洋地黃類正性肌力藥物，可改善左心室構型[14]。葶藶子中含有強心苷，其強心作用較迅速[15]。益母草、川芎、紅花可一定程度改善心肌缺血狀態和局部微循環，減輕心臟負荷。基于上述藥理作用，本研究根據病人疾病癥狀將參附芪藶湯加減應用于慢性心力衰竭急性加重期病人中，結果顯示，在常規治療基礎上聯合參附芪藶湯加減治療的病人心率變異性改善顯著，說明參附芪藶湯加減可改善慢性心力衰竭急性加重期病人心功能，促進心功能恢復，延緩疾病進展。

相關研究表明，血流動力學異常與心室重構導致心肌失去為組織提供氧氣的能力，是造成死亡的重要原因，最終導致心力衰竭發生[16]。目前，臨床多采用BNP評估慢性心力衰竭，心肌處于正常狀態時BNP處于較低水平，當心臟負荷過重或出現擴大現象時，心肌內存儲的前體BNP被釋放，分解為無活性的NT-proBNP和具有內分泌活性的BNP[17-18]。NT-proBNP可反映心臟受損情況，其是由心肌細胞合成分泌的前體BNP，半衰期長且穩定，是心力衰竭預后的強有力風險因子[19]。有研究顯示，慢性心力衰竭發生與機體炎癥反應密切相關，疾病發生后多數炎性因子在心肌局部、外周血循環中均表現為異常高表達狀態，其中以TNF-α、IL-6常見，TNF-α、IL-6是由單核細胞/巨噬細胞分泌的，兩者可導致左室功能失衡、心功能障礙，TNF-α是預測慢性心力衰竭病人死亡的獨立因子，而IL-6與心室重構密切相關[13，20]。本研究結果顯示，參附芪藶湯加減可改善氣陰兩虛兼血瘀水停證慢性心力衰竭急性加重期病人血液流變學指標及NT-proBNP、BNP異常表達。

綜上所述，參附芪藶湯加減可改善氣陰兩虛兼血瘀水停證慢性心力衰竭急性加重期病人血液流變學指標、心率變異性和心功能，減輕心臟負荷，修復損傷心肌，抑制機體炎癥反應，延緩疾病進展，促進病人疾病恢復。