慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

楊雪卿，王 顯

慢性心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的終末階段，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和體液潴留，是多數(shù)心血管疾病不可避免的結(jié)局，病人不僅存在心功能異常，同時(shí)病情嚴(yán)重程度決定病人的生存質(zhì)量[1]。流行病學(xué)資料表明，我國(guó)慢性心力衰竭患病率為0.9%，預(yù)計(jì)未來10年慢性心力衰竭發(fā)病率將成倍增加[2]。慢性心力衰竭病人生存質(zhì)量差，5年存活率與惡性腫瘤接近，有臨床癥狀的病人5年死亡率高達(dá)60%[3]。利尿劑是治療心力衰竭的基礎(chǔ)用藥之一，可降低左室充盈壓，增加心排血量，減輕或消除心力衰竭癥狀，臨床使用率達(dá)88%[4]。隨著病情進(jìn)展，部分病人使用足夠劑量或大劑量的利尿劑后，水腫充血的癥狀仍未解除，這種現(xiàn)象稱為利尿劑抵抗[5]。有研究表明，慢性心力衰竭病人利尿劑抵抗發(fā)生率為25%～30%[6-7]，長(zhǎng)期大劑量使用利尿劑治療的病人中，1/3出現(xiàn)嚴(yán)重水鈉潴留，影響療效及預(yù)后，并威脅病人生命安全[8]。本研究通過分析慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)提高病人臨床療效及生存質(zhì)量具有重要的臨床意義，同時(shí)為臨床醫(yī)生選擇最佳治療方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年3月—2020年12月在北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院心血管科住院的慢性心力衰竭病人188例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性心力衰竭符合Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：有冠心病病史，按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)[9]進(jìn)行心功能分級(jí)。利尿劑抵抗參照Kramer標(biāo)準(zhǔn)[10]，即慢性心力衰竭病人在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療基礎(chǔ)上，口服利尿劑需求量(呋塞米>80 mg/d，或托拉塞米>40 mg/d，或布美他尼>2 mg/d)后24 h尿量仍<800 mL。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)文獻(xiàn)資料和臨床資料分析[11-12]，選擇慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的可能相關(guān)因素。

1.3.1 臨床資料 性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、疾病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥)。高血壓史：所有病人均測(cè)量3次血壓，高血壓定義為收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>90 mmHg；糖尿病史：有明確的糖尿病專科診斷，正在服用口服降糖藥或接受胰島素治療的病人；高脂血癥史：有明確的高脂血癥專科診斷，正在服用口服降脂藥的病人。

1.3.2 臨床檢驗(yàn)、檢查結(jié)果 平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、清蛋白(albumin，ALB)、尿酸(uric acid，UA)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血鈉、血鉀、水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP-2)。Hb、ALB、UA、Scr、BUN、血鈉、血鉀來自由北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)的血常規(guī)、生化結(jié)果；MAP：MAP=舒張壓+1/3脈壓；LVEF：心臟超聲檢查于入院3 d內(nèi)完成，血流多普勒超聲指標(biāo)均測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值，由專業(yè)心臟超聲室醫(yī)師完成，LVEF=(心室舒張末期容積-心室收縮末期容積)/心室舒張末期容積×100%；血漿NT-proBNP：抽取病人肘靜脈血3～4 mL，加入含EDTA-2Na(Disodium Edetate)抗凝管中，以1 500 r/min(離心半徑為9.7 cm)離心10 min，分離血漿，使用Beckman Coulter Access 2 診斷儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司)，應(yīng)用Triage BNP 檢測(cè)試劑(化學(xué)發(fā)光免疫分析法)檢測(cè)血漿NT-proBNP水平；eGFR：應(yīng)用CKD-EPI公式；尿AQP-2：采用無菌容器留取空腹首次小便，混勻后取15 mL，以1 000 r/min，15 min后取上清液于10 mL EP管，-20 ℃保存，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定尿AQP-2水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 根據(jù)是否發(fā)生利尿劑抵抗分為觀察組(發(fā)生利尿抵抗，78例)與對(duì)照組(未發(fā)生利尿劑抵抗，110例)。觀察組與對(duì)照組NT-proBNP、Hb、ALB、Scr、BUN、eGFR、血鈉、AQP-2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的多因素Logistic回歸分析 慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗為因變量(無=0，有=1)，危險(xiǎn)因素賦值見表2。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，NT-proBNP、Hb、ALB、Scr、BUN、eGFR、血鈉、AQP-2進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示：NT-proBNP、AQP-2升高，Hb、eGFR、血鈉降低是慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表3。

表2 危險(xiǎn)因素賦值表

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

隨著慢性心力衰竭病人大劑量利尿劑的使用，利尿劑抵抗發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)，利尿劑抵抗已成為臨床研究的熱點(diǎn)，根本原因是慢性心力衰竭水鈉潴留的病理生理與腎臟利鈉反應(yīng)制動(dòng)現(xiàn)象存在復(fù)雜的相互關(guān)系[13]。由于慢性心力衰竭病人利尿劑抵抗與總病死率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨(dú)立相關(guān)[14]，故臨床應(yīng)重視慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的預(yù)防及治療。

有研究顯示，白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)、UA是慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的影響因素[11]。本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP、AQP-2升高，Hb、eGFR、血鈉降低是慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

NT-proBNP水平可反映心臟舒張末期容量負(fù)荷和心功能情況，判斷慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度[15]。NT-proBNP升高提示病人心力衰竭程度嚴(yán)重，利尿劑抵抗易出現(xiàn)在嚴(yán)重甚至終末期的慢性心力衰竭病人中。由于這類慢性心力衰竭病人出現(xiàn)全身器官血流灌注不足，腎臟血流灌注不足引起醛固酮釋放，進(jìn)一步加重水鈉潴留，影響利尿劑作用；同時(shí)，慢性心力衰竭病人存在不同程度胃腸淤血、腸管水腫等狀態(tài)，影響利尿劑的吸收，進(jìn)而使利尿閾值提高，降低利尿效果。本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP升高是慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的危險(xiǎn)因素之一。

本研究結(jié)果顯示，eGFR降低是慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重慢性心力衰竭病人多存在不同程度的腎功能損害，多由腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常、心排血出量過低或腎灌注壓過低等引起。利尿劑是通過腎臟發(fā)生作用的，腎功能衰竭時(shí)，利尿劑藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生變化，利尿效應(yīng)下降，最終產(chǎn)生抵抗。直接反映腎功能的指標(biāo)中，eGFR較BUN、Scr可提供有關(guān)腎小管功能或損傷的更直接信息[16]。

低鈉血癥主要是由于慢性心力衰竭病人長(zhǎng)期利尿，使自由水排出受損，引起遠(yuǎn)端腎小管鈉鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減弱，從而發(fā)揮降低利尿作用。慢性心力衰竭病人伴有低鈉血癥提示生存率低，并且是病情進(jìn)展的標(biāo)志[17]。慢性心力衰竭病人出現(xiàn)貧血的常見病因是營(yíng)養(yǎng)不良性貧血，主要是由于慢性心力衰竭病人需限制飲食，過度的飲食限制導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良；同時(shí)，慢性心力衰竭病人胃腸蠕動(dòng)及消化功能下降，亦導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)成分吸收障礙，慢性心力衰竭病人多伴有慢性腎功能不全，由于促紅細(xì)胞生成素生成不足導(dǎo)致腎性貧血，貧血引起臟器灌注不足，加重心功能惡化，腎臟血流減少，進(jìn)而影響利尿劑效果[18]。低鈉血癥和貧血是慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的危險(xiǎn)因素，提示慢性心力衰竭病人應(yīng)糾正低鈉血癥，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等支持治療以糾正貧血，也是預(yù)防及緩解利尿劑抵抗的有效措施。

本研究結(jié)果顯示，AQP-2升高是慢性心力衰竭病人發(fā)生利尿劑抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AQP-2是調(diào)節(jié)腎臟水重吸收的重要因子，同時(shí)在調(diào)節(jié)機(jī)體水平衡中發(fā)揮著重要的作用。有研究顯示，慢性心力衰竭病人腎組織AQP-2表達(dá)增高，且不同時(shí)期慢性心力衰竭病人AQP-2升高程度存在差異[19]。有研究表明，長(zhǎng)期過度使用呋塞米，使血漿精氨酸升壓素代償性升高，通過上調(diào)腎臟AQP-2表達(dá)增加了腎臟集合管對(duì)水的重吸收，這種代償機(jī)制可能是利尿劑抵抗的原因之一[20]。因此，尿AQP-2成為慢性心力衰竭水潴留監(jiān)測(cè)和篩查的可靠指標(biāo)之一，腎臟AQP-2表達(dá)下調(diào)，使水通道關(guān)閉，水重吸收減少，可能是糾正慢性心力衰竭病人水潴留、緩解臨床癥狀、改善心臟功能的靶點(diǎn)之一。

多項(xiàng)研究顯示，中心靜脈壓升高、低蛋白血癥等因素是慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的危險(xiǎn)因素[11-12]。本研究并未得到此結(jié)論，可能與觀察病例數(shù)量有限、單中心研究有關(guān)，故為獲得更準(zhǔn)確的影響慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的危險(xiǎn)因素，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，收集豐富的臨床資料，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的研究，為降低利尿劑抵抗發(fā)生率提供有力的證據(jù)。

慢性心力衰竭發(fā)生利尿劑抵抗的危險(xiǎn)因素復(fù)雜，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示NT-proBNP、AQP-2升高、Hb、eGFR、血鈉降低與其關(guān)系密切。因此，上述危險(xiǎn)因素可預(yù)測(cè)慢性心力衰竭病人對(duì)利尿劑的反應(yīng)情況；同時(shí)對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素予以合理干預(yù)，可能降低利尿劑抵抗發(fā)生率。