食管癌患者新輔助化療前后生理指標變化及意義

王文重，伊 揚，董曉昕，賈英會，張俊霞，宋曉萌

（北京市朝陽區桓興腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100123）

食管癌（esophageal carcinoma）是嚴重影響人類健康的主要惡性腫瘤，據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020 年全球最新癌癥相關數據，全球食管癌發病率在所有腫瘤中居第8 位，死亡率居第6 位[1，2]。我國是食管癌高發地區，年發病21萬人次，男性發病率居第5 位，死亡率居第4 位[3，4]。根據食管癌分期，可以采取手術、放化療、靶向及免疫等多種治療手段，但多數患者確診時已屬于腫瘤中晚期，總體治療效果欠佳。研究顯示，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）聯合手術對比手術聯合術后化療預后生存期明顯延長[5]，具有降低腫瘤原發灶手術難度、減少淋巴結及血液微轉移、可根據術后病理腫瘤消退情況選擇術后治療方案等優勢[6]。然而，目前尚缺乏NAC 對食管癌患者機體炎癥、抗體和腫瘤標志物影響的相關研究。因此，本研究利用北京桓興腫瘤醫院收治的104 例手術切除的局部晚期食管癌患者接受NAC 的病理消退情況及其常規生理指標進行比較，以期為NAC 對食管癌患者的影響提供基礎數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇北京市朝陽區桓興腫瘤醫院2017 年1 月-2020 年2 月診斷為Ⅱ/Ⅲ期食管癌并行NAC 治療的患者作為研究對象。其中滿足上述條件的患者123 例，排除住院期間缺乏相關信息的患者3 例，NAC 治療后沒有在本院進行復診的患者16例，最終納入104 例。其中男88 例，女16 例；年齡28～77 歲，平均年齡（61.56±8.00）歲。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①經病理診斷確診的食管癌患者；②符合腫瘤臨床分期[7]標準：Ⅱ期食管癌：腫瘤浸潤肌層，伴0～2 個區域淋巴結轉移；腫瘤浸潤外膜，不伴區域淋巴結轉移。Ⅲ期食管癌：腫瘤浸潤粘膜層、肌層或外膜任一層，伴有3～6 個區域淋巴結轉移；腫瘤浸潤外膜，伴1～2 個區域淋巴結轉移。根據超聲內鏡及螺旋CT 等確定分期為Ⅱ/Ⅲ期；③年齡≥20 歲；④無放化療及手術禁忌證。排除標準：①自動退出或拒絕治療；②發生化療藥物嚴重過敏反應；③治療過程中出現了急性不可控的情況而無法繼續治療。本研究所有受試對象均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 標本采集及生理指標檢測 受試者均在空腹狀態采集外周靜脈血進行相關生理指標的檢測，所采集血液標本由桓興腫瘤醫院檢驗科參照標準操作程序進行分析。檢測和匯總的主要生理指標有：①血清營養學指標：血紅蛋白（hemoglobin，HB）、白蛋白（albumin，ALB）、總蛋白（total protein，TP）；②血清炎性指標：白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）；③血清免疫學指標：免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）；④腫瘤標志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、糖鏈抗原CA724、糖鏈抗原CA242、組織多肽特異抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）；⑤其他指標：紅細胞（red blood cell，RBC）、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）。

1.3.2 治療方案 注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（American Pharmaceutical Part，國藥準字H20130650，規格：100 mg）＋鉑類[注射用順鉑（江蘇豪森藥業，國藥準字H20040813，規格：30 mg）；注射用奈達鉑（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字：H20064294，規格：10 mg）；注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規格：100 mg）]、紫杉醇注射液（北京協和藥廠，國藥準字H10980069，規格：30 mg）＋注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021356，規格：30 mg）、注射用紫杉醇脂質體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規格：30 mg）＋鉑類和其他種類，所有藥品按說明書使用。

1.4 觀察指標 比較研究對象在接受NAC 前后血清營養學指標、血清炎性指標、血清免疫學指標、腫瘤標志物、RBC、ALP 及LDH 水平變化情況。

1.5 評價標準 術后病理腫瘤消退分級（TRG 分級）：TRG0：完全消退，無腫瘤細胞殘存；TRG1：中度消退，單個或小灶腫瘤細胞殘留；TRG2：輕度消退，腫瘤殘留，并見大量纖維化間質；TRG3：無腫瘤消退，廣泛腫瘤殘留，無或少量腫瘤細胞壞死。根據NAC后將術后病理腫瘤消退分級分為：完全/中度消退、輕度消退和無消退。

1.6 統計學分析 采用SPSS 24.0 和R Studio 軟件進行數據整理和統計分析。采用Lilliefos 檢驗對計量資料進行正態性檢驗，服從正態分布的計量資料的差異性采用t檢驗和方差分析，并以（）表示結果；不服從正態分布的計量資料采用Kruskal Wallis秩和檢驗評估不同治療組的血清生理指標差值的差異，結果用[M（P25～P75）]表示。計數資料采用χ2檢驗，以（n）和（%）表示。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌患者NAC 前后主要生理指標比較 NAC后患者HB、ALB、TP、WBC、NLR、OLR、TPS 水平均低于NAC 前，CA242、ALP 及LDH 水平高于NAC前（P＜0.05），見表1。

表1 食管癌患者NAC 前后主要生理指標比較（）

表1 食管癌患者NAC 前后主要生理指標比較（）

2.2 食管癌患者NAC 前后不同療效主要生理指標比較 NAC 后不同療效組中HB、WBC 均低于NAC 前（P＜0.05）；在中度/完全消退組中，NAC 后BMI、TPS低于NAC 前（P＜0.05），見表2。

表2 食管癌患者NAC 不同療效主要生理指標變化情況（）

表2 食管癌患者NAC 不同療效主要生理指標變化情況（）

注：*相同療效治療前后比較，P＜0.05

2.3 食管癌患者NAC 不同方案治療前后主要生理指標比較 NAC 后，不同治療方案中IgG、IgA 均低于治療前（P＜0.05）；NAC 后CEA、CA242 均低于治療前（P＜0.05），見表3。

表3 食管癌患者NAC 不同治療方案主要生理指標差值的比較[M（P25～P75）]

3 討論

食管癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤，由于特殊的飲食習慣，我國的食管癌病例約占全球新發病例的50%[2，3，8]。食管癌患者的不同治療方式與疾病預后密切相關，NAC 是中晚期食管癌患者臨床常見的治療方案，是指在實施局部治療（如手術或放療）前所做的全身化療，能夠縮小或盡早殺滅腫瘤細胞，為后續的手術、放療等治療提供有利條件。NAC 在食管癌中晚期患者中應用廣泛，但當前關于中晚期食管癌患者接受NAC 治療前后的常見生理指標臨床變化特征仍不明確。本研究探討了NAC 治療前后的病理消退及其常規生理指標變化情況。結果顯示，患者接受NAC 治療后血清營養指標明顯降低?；熞鸬臓I養和機體蛋白消耗可能與臨床不良預后有關。有報道顯示[9]，較低的機體營養水平與患者術后并發癥不良預后密切相關，因此關注食管癌患者化療后的營養狀況，有助于減少并發癥、提升生活質量。另有報道顯示，食管癌圍手術期腸內營養支持對于維持患者血紅蛋白和白蛋白水平具有重要意義，可改善患者恢復情況[10]，甚至延長生存時間[11]。

研究發現，患者NAC 治療后血清炎性指標明顯降低，這可能與NAC 影響患者機體抗炎及免疫功能有關。食管癌患者炎性指標反映機體感染和免疫水平，炎性指標降低可能與炎性細胞活性下降有關，是化療后常見的并發癥。宋春洋等[12]研究認為，炎性指標可能是食管癌預后重要的影響因素。食管癌患者NLR 等炎性指標是作為NAC 治療后臨床預后情況的獨立預測因素[13-15]，因此應注重中晚食管癌患者NAC 后的炎性指標變化情況，盡早開展抗炎治療。

本研究結果顯示，中晚期食管癌患者在接受NAC 后，不同療效組中HB、WBC 水平明顯降低，提示NAC 對于中晚期患者的機體消耗和炎性指標影響的普遍性[16]，NAC 對于患者，尤其是中晚期癌癥患者的療效和安全性的影響可能會影響下一步手術治療預后效果，也間接影響著NAC 治療周期和治療后手術時機的選擇策略。中晚期食管癌患者NAC 后，不同治療方案組中血清免疫學指標IgG、IgA 水平均低于治療前。這可能與NAC 治療對腫瘤患者免疫功能產生影響有關。王勝等[17]認為這種影響具有暫時性，可在NAC 治療后恢復，并不會對患者免疫功能造成危害。同時也應關注患者接受NAC 治療后IgG、IgA 水平的短期變化，以確定下一階段的治療方式和時機。

綜上所述，經過NAC 治療后中晚期食管癌患者的血清營養指標、炎性指標等指標水平明顯下降，提示NAC 具有潛在的臨床治療效果及可能的副作用，臨床應積極關注中晚期食管癌患者在接受NAC 治療后營養水平和感染發生情況。本研究為自身前后對照描述研究，關聯結果不能體現因果關系，需大樣本研究進一步驗證。