昔布類藥物在髖關節置換術超前鎮痛中的應用療效

樊航，曹穎莉，肖立康，肖賀方，劉晨晨，李朝成，鄭稼*

(1.河南大學人民醫院，河南省人民醫院骨科，河南 鄭州 450003；2.南開大學醫學院，天津 300192；3.鄭州大學人民醫院，河南 鄭州 450003)

人工全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)是目前治療髖關節終末期骨病最有效的方法，不僅能夠消除疼痛，矯正髖關節畸形，重建髖關節功能，還能夠降低致殘風險[1]，提高患者生活質量。但是THA疼痛度較高，術后往往出現持續性的中、重度疼痛[2]，會導致患者有意回避或消極對待術后早期康復訓練，延遲康復，增加并發癥風險，延長住院時間，影響治療效果和患者滿意度。因此，有效控制術后疼痛是促進患者THA術后加速康復(enhanced recovery after surgery，ERAS)最為重要的環節。超前鎮痛(preemptive analgesia，PEA)在手術疼痛生成之前阻斷傷害性刺激的傳入，抑制外周和中樞疼痛神經沖動敏化，提高患者對疼痛感知的閾值，改善術后疼痛程度[3]。昔布類藥物(cyclooxygenase-2 selected inhibitors，COXIBs)，對炎癥因子具有高選擇性，在發揮鎮痛作用的同時，減少對心血管、胃腸道等的相關損害。已有研究證實[4-6]COXIBs在THA超前鎮痛應用中的有效性和安全性，但關于超前鎮痛應用的時機鮮有論及。本研究選用COXIBs帕瑞昔布作為THA超前鎮痛藥物，探討COXIBs不同應用時機的鎮痛療效，為ERAS理念下THA臨床COXIBs超前鎮痛應用方案的優化提供參考。

1 資料與方法

本試驗是一項隨機、對照、雙盲研究，嚴格遵循醫學研究倫理自愿、受益和最小風險的原則，并承諾對所收集的全部資料均履行保密程序，且僅用于本研究。本研究方案已通過中國注冊臨床試驗倫理委員會倫理審查并批準(文號：ChiECRCT20210189)。所有患者均已簽署《知情同意書》。

1.1 病例選擇 納入標準：(1)既往無髖關節手術史；(2)ASA分級為Ⅰ級至Ⅲ級；(3)常規檢查未見明顯異常，無嚴重認知功能障礙及精神疾病。排除標準：(1)有酗酒史及藥物濫用病史；(2)對COXIBs、磺胺類、阿片類藥物過敏；(3)有感染性關節炎、強直性脊柱炎等疾病；(4)糖尿病、高血壓、肺心病等慢性疾病控制不佳者；(5)醫囑依從性差、病例資料不全及失訪者。

1.2 一般資料 根據前期預試驗結果得出術前1天和術前2 h使用帕瑞昔布超前鎮痛，術后12 h疼痛視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)分別是(2.35±0.17)分、(2.57±0.23)分，采用β=0.20，檢驗效能=80%，α=0.05(雙側)，納入PASS軟件分析得出所需樣本量為23例。假定研究對象的脫落率為10%，本研究每組所需樣本量應為26例，共2組，因此，最終本研究所需樣本量為52例。

選取2020年5月至2021年1月在河南省人民醫院骨科擬行單側THA且符合納排標準的52例患者，應用COXIBs超前鎮痛方案。其中男19例，女33例；左側20例，右側32例；年齡53～79歲，平均(69.85±5.94)歲；身體質量指數(body mass index，BMI)為(26.20±1.24)kg/m2；按美國麻醉師協會(American society of anesthesiologists，ASA)分級，Ⅰ級1例，Ⅱ級23例，Ⅲ級28例；術前VAS：靜息時(5.45±0.39)分，活動時(6.99±0.29)分。按完全隨機原則隨機數字表法分為A、B兩組各26例。A組為術前一晚組，B組為術前2 h組。本研究從患者入組、用藥、數據記錄、結果評價都保持盲態，受試患者和臨床記錄員對使用藥物均不知情。

1.3 方法

1.3.1 術前準備 術前1天訪視患者，介紹VAS評分表及使用方法，向患者說明本次研究的目的，消除患者緊張、焦慮等負面情緒，使患者積極配合治療和功能鍛煉，促進術后ERAS實現。

1.3.2 超前鎮痛方案 兩組均使用COXIBs帕瑞昔布進行超前鎮痛，將帕瑞昔布40 mg加入0.9%氯化鈉溶液，通過已有靜脈通路給藥。A組術前1天21：00給予帕瑞昔布40 mg，B組術前1天21：00給予等量0.9% 氯化鈉溶液；B組術前2 h給予帕瑞昔布40 mg，同時A組給予等量0.9% 氯化鈉溶液。

1.3.3 手術及術后鎮痛方案 所有手術均由同一醫師組完成，均采用全身麻醉，從患側髖部外側入路行THA。術后兩組均進行常規鎮痛，術后3 h給予帕瑞昔布40 mg一次，后改為口服艾瑞昔布0.1 g Bid，聯合應用自控靜脈鎮痛泵(patient self-controlled intravenous analgesia，PCIA)，統一選用無線PCIA系統一次性專用儲液盒配比如下：100 μg右美托咪定注射液+8 mg酒石酸布托啡諾注射液+240 mg酮咯酸氨丁三醇注射液+10 mg托烷司瓊注射液+0.9%氯化鈉至100 mL。持續輸注量2 mL/h，患者自控鎮痛量為2 mL/次，鎖定時間15 min，MAX量：8 mL/h。

1.3.4 術后補救鎮痛方案 當疼痛難以忍受或術后靜息VAS達4分時，給予補救鎮痛：加羅寧注射液5 mg肌注，MAX量：20 mg/次，120 mg/d。

1.4 觀察指標與數據收集

1.4.1 術后靜息和活動狀態下VAS評分 采用VAS評分法，由患者自行評分。評價患者在評分時間段靜息和活動狀態下關節局部疼痛的最值情況[7]，本試驗共進行6次評分：手術前1天及術后6 h、12 h、24 h、48h、72 h各1次。

1.4.2 患者24 h內PCIA鎮痛有效按壓次數和補救鎮痛例數 (1)記錄術后24 h內PCIA有效按壓頻次；(2)記錄術后24 h內補救鎮痛例數。

1.4.3 患者24 h內不良反應發生情況 記錄術后24 h內患者惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料情況 兩組患者均有較好的依從性，無脫落病例產生，全部納入數據統計。兩組基線資料平衡，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者VAS評分結果

2.2.1 兩組患者在靜息狀態下術后的VAS評分 72 h時兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，其余各時點A組均低于B組(P<0.05，見表2)。

表2 兩組術后靜息狀態下VAS評分比較分)

2.2.2 兩組患者在活動狀態下的VAS評分 術后6 h、12 h、24 h、48 h和72 h各時點的VAS評分差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組術后活動狀態下VAS評分比較分)

2.3 兩組患者24 h內PCIA鎮痛有效按壓次數、補救鎮痛例數及不良反應發生情況

2.3.1 PCIA鎮痛應用統計 術后24 h內使用PCIA有效按壓次數：A組為(1.65±0.98)次，B組為(2.69±1.29)次，(95%CI：0.473～1.604，P=0.01)，差異有統計學意義。

2.3.2 補救鎮痛例數 術后24 h內補救鎮痛例數：A組2例，占比7.7%，B組12例，占比46.2%，(95%CI：0.103 ～0.666，P=0.009)，差異有統計學意義。

2.3.3 不良反應發生情況 術后24 h內兩組均未發生不良反應。

3 討 論

ERAS倡導經優化措施加速患者的術后康復，使患者獲取最大醫療效益[8]。但是THA患者術后常因懼怕疼痛，消極對待髖關節功能恢復的早期鍛煉，有意減少甚至逃避訓練，不僅延緩關節功能恢復，也易導致并發癥的發生[9]，影響THA預后，阻抑ERAS實現。因此，術后有效鎮痛是THA療效的關鍵環節[10]。術后鎮痛常規使用阿片類或非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)[11]，阿片類藥物鎮痛效果好，但惡心、嘔吐等副作用明顯，臨床使用量在逐漸減少[12-14]。NSAIDs抑制COX活性，減少炎性介質前列腺素和白三烯的轉化合成，阻斷致痛因子釋放[15-16]，緩解或消除疼痛。傳統NSAIDs常會有胃腸道并發癥[17]，COXIBs高選擇抑制COX-2活性，而較少抑制COX-1基礎表達[18-19]，保持其黏膜保護和血小板調節能力，避免胃腸道、心血管等的相關損害。超前鎮痛術前預先干預，阻止外周傷害刺激傳向中樞神經，防止痛感神經敏化，降低患者對手術疼痛的反應度，提升鎮痛效果。Zhu[20]對100例THA超前鎮痛試驗分析后指出，超前鎮痛能夠有效減少術后疼痛和患者總體評估。臨床常用COXIBs藥物有帕瑞昔布輸注液、塞來昔布口服劑和艾瑞昔布口服劑。

本研究超前鎮痛使用COXIBs帕瑞昔布。帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥，伐地昔布具有高選擇性地適度抑制COX-2的作用，可以在阻斷炎性介質轉化合成的同時減少抑制過度產生的副作用[21]。帕瑞昔布進入人體后迅速轉化為伐地昔布，并在0.5～1.0 h內達到藥物濃度峰值，鎮痛效果顯著且迅速。帕瑞昔布通過靜脈輸注給藥，避免了口服藥物對術前禁食水時限和術后蘇醒時長的限制。但帕瑞昔布連續應用最長時限為3 d，故本研究術后常規鎮痛待患者完全蘇醒后改為艾瑞昔布口服。

本研究在術前應用COXIBs帕瑞昔布進行超前鎮痛，預先阻斷手術傷害刺激向痛感中樞的傳導，抑制中樞痛覺敏化，結果顯示不同的應用時機對術后鎮痛效果影響差異明顯，術前一晚應用超前鎮痛效果優于術前2 h應用。在兩組術后靜息VAS比較中，術后6 h、12 h、24 h、48 h各時點比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，其中術后6 h靜息VAS受到麻醉藥物代謝殘留的影響，對疼痛的敏感性尚未完全恢復，統計學差異不顯著，(95%CI：0.007～0.216，P=0.037)；術后72 h靜息VAS差異無統計學意義(95%CI：0.007～0.253，P=0.055)，表明靜息時A、B兩組超前鎮痛效果差異持續至72 h，而后逐漸趨于一致。兩組術后活動VAS比較中，6 h、12 h、24 h、48 h、72 h各時點差異均具有統計學意義(P<0.05)，其中術后72 h (95%CI：0.012～2.259，P=0.033)，活動VAS仍存在差異，對比術后72 h靜息VAS差異無統計學意義，顯示術后72 h由于活動、位移等手術創傷之外因素刺激而產生的疼痛耐受差異仍然存在，這表明A、B兩組患者對于疼痛的敏感度仍存在差異，即A組患者的疼痛閾值提升程度高于B組患者，A組在72 h對疼痛的耐受度仍具有優勢。可見，術前一晚應用COXIBs超前鎮痛，患者的疼痛閾值經過相對較長的提升期，比術前2 h應用的疼痛閾值提升得更高，對疼痛的耐受度也更強。

本研究兩組24 h內PCIA鎮痛有效按壓次數差異有統計學意義(95%CI：0.473 ～1.604，P=0.001)，A組明顯少于B組，顯示了A組術前一晚應用鎮痛方案的優越性。24 h內阿片類補救鎮痛例數A組低于B組(95%CI：0.103 ～0.666，P=0.009)，差異具有統計學意義，表明A組較早時間應用超前鎮痛效果對患者疼痛閾值的提升更具優勢，減少了阿片類藥物緊急補救鎮痛的需求。兩組在24h內均未發生惡心、嘔吐等不良反應情況，表明A、B兩組超前鎮痛，對于減少阿片類藥物的副作用具有趨同效應。

本研究入組病例數量有限，且隨訪時間較短，兼有患者個體對于疼痛敏感度的差異，都會使最終結果受到一定的影響。接下來的研究將擴大樣本量、延長隨訪時間，進一步地深入探究，以獲取更加精確的應用時機界值。

綜上所述，COXIBs藥物在THA超前鎮痛應用中，術前一晚使用較術前2 h使用的術后鎮痛療效具有明顯優勢。術前一晚應用對患者術后疼痛的控制作用更持久，效果更充分，有利于促進患者術后早期關節功能鍛煉，實現ERAS目標，提升患者的醫療滿意度。