基于中醫傳承計算平臺探析中藥治療胰腺癌用藥規律

王志剛 羅 美 苗 璐 呂麗媛 陳信義 田劭丹

北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京 100700

胰腺癌惡性程度極高，嚴重威脅人民健康[1]。中醫藥在提高胰腺癌患者客觀療效等方面發揮重要作用，可有效降低其他抗腫瘤藥物毒副作用發生率[2-4]。但是，中醫藥治療胰腺癌證型繁雜，缺乏相對統一的證候分類及處方用藥標準。本研究擬通過數據挖掘，總結中醫藥辨治胰腺癌核心思想及用藥規律，為規范胰腺癌辨證分型及選方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網、萬方數據庫、維普和中國生物醫學文獻數據庫自建庫至2021 年5 月關于中藥治療胰腺癌的相關文獻，并依據證型、治則治法、方藥等歸納，通過中醫傳承計算平臺V3.0 分析中醫藥辨治胰腺癌用藥規律。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①方藥針對胰腺癌，用量及隨證加減不計；②藥味完全，治則治法明確，療效確實；③文獻可為病例報告、專家經驗、隨機對照試驗等。

1.2.2 排除標準 ①重復文獻及學位、會議論文；②外用方或體外、動物實驗；③無全文，數據不可靠、質量低；④數據相同、中英文重復（選取質量高、數據詳盡文獻）。

1.3 數據規范

依據中醫傳承計算平臺模板對數據規范。中藥規范如下：①同藥異名者，參考2020 版《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥大辭典》（第2 版）[6]；②刪除炮制方法及地名，若對中藥功效影響較大則不予刪除，未注明炮制方法者按生品規范。

1.4 數據分析

數據分析包括癥狀、舌脈、證候、治則治法的頻數統計，藥物頻次、功效、性味歸經統計，藥物組合及關聯規則分析、聚類分析等。

2 結果

共納入56 首處方，178 味中藥，劑型包括草藥、顆粒。

2.1 基本診療分析

患者主要癥狀為腹痛、納差、腹脹、乏力、消瘦（圖1），舌脈以舌紅、苔黃膩、脈弦細為主（圖2），證候以毒瘀、脾虛、氣虛、濕熱、肝郁常見（圖3），治則治法以健脾益氣、清熱祛濕為主，其次為疏肝理氣、解毒散結、活血化瘀（圖3）。

圖1 癥狀統計

圖2 舌脈統計

圖3 證候及治則治法統計

2.2 藥物分析

2.2.1 藥物使用頻次 藥物使用總頻次770 次，使用頻次≥16 次的有茯苓、白術、黃芪、半夏、白花蛇舌草、白芍、薏苡仁、炙甘草、雞內金（表1）。

表1 藥物使用頻次統計

2.2.2 藥物四氣、五味、歸經及功效 所使用的178 味藥物中，以寒性、苦味中藥最多（圖4～5）；歸經以脾經、肝經居多（圖6）；藥物功效以補虛、利水滲濕、清熱、理氣、活血化瘀居多（圖7）。

圖4 藥物四氣雷達圖

圖5 藥物五味雷達圖

圖6 藥物歸經雷達圖

圖7 藥物功效統計圖

2.3 方劑分析

2.3.1 藥物組合及關聯規則 共得到9 組使用頻次≥11 次的藥物組合（表2）及10 個置信度≥70%的關聯規則（表3）。通過網絡拓撲功能（支持度5，置信度0.7），獲取藥物關聯規則網絡拓撲圖（圖8）。

表2 藥物組合統計表（支持度=11，置信度=0.7）

表3 藥物關聯規則統計（支持度=11，置信度=0.7）

圖8 藥物關系（支持度=5，置信度=0.7）

2.3.2 聚類分析 通過聚類分析將方劑分為4 組（圖9），獲得核心藥物組合4 組（表4）。

表4 核心藥物組合

圖9 方劑聚類分析

3 討論

3.1 藥物頻次及常用藥對分析

通過分析，常用中藥有茯苓、白術、黃芪、半夏、白花蛇舌草、白芍、薏苡仁等。常用藥物組合有茯苓-白術、茯苓-半夏、茯苓-黃芪、半夏-黨參、茯苓-太子參、茯苓-雞內金、茯苓-白術-太子參、白術-太子參、茯苓-炙甘草。茯苓藥性平和，既可祛邪，又可扶正。現代研究表明茯苓多糖和茯苓三萜等具有免疫調節及抗腫瘤作用，經過化學修飾后的羧甲基多糖其抗腫瘤活性可能會更強[7]。白術甘苦性溫，可健脾燥濕，被譽為“脾臟補氣健脾第一要藥”。現代研究表明白術水煎液能促進胃排空及小腸推進，還可調節腸道微生態；白術揮發油、白術多糖可增強細胞免疫，提高胰腺癌患者免疫功能；白術內酯則有明顯的抗動物胃腸道腫瘤細胞作用[8-9]。此外，白術水煎劑、流浸劑均有明顯而持久的利尿作用，對改善胰腺癌腹水有重要意義，其利尿機制與抑制腎小管重吸收機制有關[10]。黃芪補氣養血，行滯通痹，黃芪甲苷、黃芪多糖等對多種惡性腫瘤均有一定治療作用[11-12]。半夏燥濕化痰，消痞散結。研究表明半夏多種成分均表現出對腫瘤細胞的抑制作用，部分提取物還可通過改善免疫微環境發揮抗腫瘤作用[13-14]。白花蛇舌草清熱解毒，活血止痛，現代研究表明白花蛇舌草中某些蒽醌類、黃酮類、萜類及甾體類化合物可通過調節免疫功能、抑制血管和淋巴管生成、誘導腫瘤細胞凋亡、調控相關信號通路、抗氧化等途徑發揮抗腫瘤作用[15]。白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經，可柔肝止痛，養血調經，平抑肝陽。現代研究表明高濃度白芍總苷可能通過調控細胞自噬來抑制腫瘤細胞增殖[16]。薏苡仁既能健脾補中，又可滲除脾濕。現代研究表明其可通過干擾腫瘤細胞周期誘導其凋亡、抑制血管內皮生長因子蛋白陽性表達和血管形成、調節細胞因子水平和NK 細胞、T 淋巴細胞活性、提高機體免疫功能等發揮抗腫瘤作用[17]。9 組常用組合中，茯苓最常見，健脾、祛濕中藥相互配伍，共奏健脾益氣、祛濕化痰之效。

脾胃虛損是胰腺癌發病之本，患者始終伴有乏力、納差、腹脹、便溏等脾虛濕滯癥狀[18]。因此，治療應以健脾為第一法則，選用黃芪等補氣藥物，先使患者脾氣健運，水液通調[19]。脾胃功能恢復正常，才能在此基礎上適時祛邪，確保后續其他抗腫瘤治療[20-21]。《醫學求是·治霍亂贅言》載“脾燥則升”。脾體干燥清爽，水濕運化正常，則濕濁自可消退，氣血運化亦可隨之正常，故治療中常使用茯苓、白術、薏苡仁等健脾祛濕類中藥。

隨著病情進展，脾虛濕滯的同時，肝郁氣滯、痰凝血瘀隨之發生[22]。《素問·至真要大論》言：“逸者行之。”《素問·陰陽應象大論》亦載：“血實宜決之。”故健脾祛濕的同時，也要兼顧柔肝疏肝、活血化瘀，從而延緩病情，提高療效[23]。因此，常用中藥中包含有白芍、半夏、白花蛇舌草等藥物。肝氣條達，則氣血運行暢通，膽汁疏利無阻，脹痛、納差、黃疸等癥狀均可隨之緩解。

3.2 藥物組合分析

組合1 為茯苓、白術、半夏、薏苡仁、白花蛇舌草、麥芽。茯苓、白術、薏苡仁、麥芽補益脾氣，和胃化濕；半夏燥濕化痰，消痞散結；白花蛇舌草解毒散結抗腫瘤。組合以健脾祛濕為主，適用于脾虛濕滯者，加減用之，可達健脾祛濕、化痰散結之效。

組合2 除茯苓、白術、黃芪等健脾益氣祛濕外，還配伍赤芍、延胡索等，延胡索“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”，配伍赤芍行氣活血止痛。在健脾祛濕基礎上，主以疏肝行氣散結，活血化瘀止痛，適用于氣滯血瘀者。加減用之，可達疏肝行氣、活血化瘀之功。

組合3 為郁金、金錢草、半枝蓮、白芍、茯苓、炙甘草。郁金、金錢草清熱利濕退黃；半枝蓮清熱解毒，其黃酮類、二萜類化學成分具有抗腫瘤作用[24]；配伍白芍、茯苓等健脾祛濕，柔肝散結。本組藥物主歸肝、膽兩經，適用于肝膽濕熱者，加減用之，可達清熱利濕、利膽退黃之效。此外，本組寒涼之品較多，清熱利膽的同時還要注重固護脾胃。

組合4 為黨參、茯苓、白術、大血藤、太子參、雞內金，多為健脾益氣、活血止痛之品，適用于晚期正虛邪戀者。該證型患者臨床主要癥狀各有側重，故聚類分析顯示用藥較為分散。

4 組核心藥物組合除包含健脾祛濕藥外，還分別配伍化痰散結藥、活血行氣藥、利膽退黃藥和活血止痛藥，以發揮“健脾祛濕，化痰散結”“疏肝行氣，活血化瘀”“清熱利濕，利膽退黃”“益氣活血”之效。據此，可將胰腺癌證型規范為脾虛濕滯型、氣滯血瘀型、肝膽濕熱型、正虛邪戀型。

綜上，本研究通過中藥防治胰腺癌用藥規律挖掘，提示中醫藥治療胰腺癌辨證施治的同時應尤其重視健脾祛濕，并將其貫穿治療始終，其療效尚需通過臨床廣泛應用進一步加以驗證。此外，基于本研究，亦應開展健脾祛濕類中藥抗胰腺癌機制研究，以進一步明確其作用靶點。