程為平教授辨治抽動穢語綜合征用藥規律分析

劉 玥 程光宇 程為平

1.黑龍江中醫藥大學研究生院，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院癲癇診療中心，黑龍江哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院針灸二科，黑龍江哈爾濱 150001

抽動穢語綜合征是一種神經精神性疾病，兒童多見，臨床特征為表情肌、頸肌或上肢肌肉反復、迅速、不規則地抽動，抽動發作頻繁，多表現為擠眼、皺眉、搖頭、仰頸等[1-2]。約有40%患兒伴有重復性、暴發性無意義的單調怪聲，85%的患兒可出現輕至中度行為異常甚至出現自傷行為[3-4]。抽動穢語綜合征發病機制不明確，臨床研究認為多與遺傳、免疫、神經遞質失衡等因素相關[5-6]。程為平教授臨床應用中醫療法治療抽動穢語綜合征效果顯著。本文收集程為平教授門診相關處方，采用中醫傳承輔助系統軟件數據挖掘技術，總結其治療抽動穢語綜合征的臨床用藥規律和經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2021 年6 月于程為平教授門診就診的抽動穢語綜合征患者病歷資料。

1.2 納入標準

①中醫診斷、中醫證候、方藥完整準確；②符合《美國精神疾病診斷與統計手冊》[7]抽動穢語綜合征相關診斷標準；③僅服用中藥湯劑且服藥后癥狀減輕。

1.3 排除標準

①處方主要針對咳嗽、感冒等兼癥治療；②有舞蹈癥、自閉癥、強迫癥；③合并其他嚴重原發性疾病。

1.4 數據處理方法

使用中國中醫科學院中藥研究所研發的“中醫傳承計算平臺V3.0”，錄入患者中醫四診、中西醫診斷、治療處置等相關信息。采取一人錄入雙人審核制度，確保數據準確完整，建立醫學數據庫。并對錄入處方進行藥物四氣、五味、歸經、藥物頻次、功效統計、關聯規則分析及聚類分析。

2 結果

2.1 四氣統計

獲得94 例患者的病歷處方，共101 味藥物，性平藥使用頻次最多，為402 次，性溫藥270 次、性寒藥221 次、性涼藥35 次、性熱藥14 次。見圖1。

2.2 五味統計

性甘藥使用頻次最多，為629 次，性苦藥323 次、性辛藥265 次、性咸藥81 次、性酸藥52 次。見圖2。

2.3 歸經統計

歸肺經的藥物使用頻次最多，為526 次，其余為心經393 次、胃經及肝經384 次、脾經344 次、腎經317 次。見圖3。

圖3 藥物歸經雷達圖

2.4 藥物頻次統計

使用頻次在30 次以上的中藥共14 味。依次為炙龜板81 次、天麻70 次、生地69 次、炙甘草67 次、僵蠶61 次、當歸52 次、茯苓52 次、石菖蒲50 次、遠志39 次、桑葚38 次、山藥36 次、靈芝36 次、枸杞子34 次、炒白術31 次。

2.5 功效統計

補虛藥使用頻次最多為349 次，平肝息風類135 次、解表類83 次、清熱類80 次、安神類76 次、利水滲濕類67 次、開竅類50 次、收澀類35 次、理氣類18 次、活血化瘀類15 次、化痰止咳平喘類14 次、化濕類8 次、瀉下類4 次。

2.6 關聯規則分析

在“數據分析”模塊中，將“支持度”設置為45，即統計出的藥物組合在數據庫中出現頻次>45 次；“置信度”設置為0.8，即方劑中出現A 藥物時B 藥物出現的概率≥80%。選擇“用藥模式”得到常用藥物組合19 組，見表1。共涉及5 味藥物，圖4 將其關聯情況進行網絡展示。同時選擇“規則分析”對所得出的藥物組合進行用藥規律分析。見表2。

表1 藥物組合模式頻次（支持度≥45）

表2 藥物關聯規則分析（置信度≥0.8）

圖4 核心藥物網絡展示圖（支持度≥45，置信度≥0.8）

2.7 藥物聚類的分析結果與展示

利用“提取組合”的方式進行分析，得到4 類核心藥物組合。①天麻、炙甘草、炙龜板、石菖蒲、生地、僵蠶；②炙甘草、當歸、炙龜板、生地、茯苓、天麻；③炙龜板、生地、天麻、僵蠶、茯苓、焦山楂；④茯苓、炙龜板、天麻、生地、炙甘草、僵蠶。利用Kmeans 算法與回歸模型的展示圖進行聚類分析展示，每張圖代表不同類別，點數代表方劑的數量。越靠近回歸曲線，代表與核心藥物越接近。見圖5。

圖5 方劑聚類分析圖

3 討論

抽動穢語綜合征長期發作的過程中，患兒多出現嚴重心理及行為障礙，并可出現多種神經發育類障礙疾病[8]。目前西醫治療包括心理評估、心理行為療法、深部腦刺激療法及藥物療法[9-10]。藥物治療中一級藥物包括去甲腎上腺素能藥物（可樂定、孤法辛）、苯二氮類鎮定劑（氯硝西泮）、巴氯芬及托吡酯，多用于輕度抽搐，副作用小，但效果較差。二級藥物為典型抗精神病藥物（氟哌啶醇、匹莫齊特、D2 拮抗劑）和非典型抗精神病藥物（利培酮、阿立哌唑），此類藥物副作用包括嗜睡、鎮靜、高催乳素血癥、錐體外系癥狀等，患兒長期使用會增加高血壓、糖尿病及高膽固醇等疾病風險[11-12]。

抽動穢語綜合征屬于“慢驚風”“抽搐”“肝風證”等范疇。《證治準繩·幼科·慢驚》 中有記載與本病相似：“水生肝木，木為風化……兩肩微聳，兩手下垂，時復動搖不已，名曰慢驚。”一般認為其病位在肝，與心、脾、腎相關[13-14]，抽動穢語綜合征病因病機復雜，有先天及后天因素，亦有內因與外因，歷代醫家對本病的認識多以“風”為主。汪受傳教授認為抽動穢語綜合征是風痰內蘊、陰陽失衡的病證，臨證以豁痰熄風為原則治療本病[15]。徐濤等[16]認為本病為肝腎陰虛、陰虛陽亢、風痰上擾、脾虛痰濕，治療以滋陰潛陽、熄風止搐為原則。總體皆為本虛標實，肝脾胃虧虛，風火痰瘀互結。

程為平教授認為辨治抽動穢語綜合征有兩大核心：①補腎填精益髓。程為平教授認為抽動穢語綜合征患兒先天稟賦不足、胎疾、氣血不足致腎精虧乏、髓海空虛、腦神失司而發病。病位與腦密不可分，治療應以補腦為本。《靈樞》載“精成而腦髓生”“腦為髓之海”“頭為諸陽之會，位居至高，內涵腦髓，腦為元神之府，以統全身”。腦髓充盈、腦神得養。而《醫學衷中參西錄》載：“腦為髓海……實由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成。”補腦應補腎精，補腎填精易髓，養血增津益腦，補虛治風斷痙，故常用炙龜板、山藥、黃精、黃芪、桑葚、天冬、麥冬等藥物。②平肝息風、疏肝柔肝。《小兒藥證直訣·肝有風甚》有載：“凡病或新或久，皆引肝風……兒不能任，故目連劄也。”《素問·至真要大論》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝。”肝為“將軍之官”，風木之臟，開竅在目，體在筋，華在爪，聲為呼，其氣主升主動，喜調達主疏泄，肝失疏泄、肝郁化火、肝陽上亢可致患兒出現擠眉弄眼、抽搐、怪聲、清嗓等抽動穢語綜合征表現[17-18]。現代治療抽動穢語綜合征多以“治肝”為關鍵，馮金花等[19]應用清肝瀉火法推拿治療抽動穢語綜合征，顯效率達63.9%；付玉芝[20]用養血熄風湯加減治療抽動穢語綜合征，以滋陰潛陽、平肝熄風為原則，臨床療效顯著。故程為平教授在臨床中常用平肝息風、疏肝柔肝之藥相輔，如天麻、僵蠶、柴胡、枳殼、香附、芍藥、炙甘草等。

現代藥理學認為，天麻及其有效成分能有效保護神經細胞，治療神經系統疾病[21]。謝學淵等[22]實驗證明天麻多糖可以上調血紅素加氧酶1 mRNA 及蛋白表達，增強超氧化物歧化酶活性及活性氧簇清除能力，改善細胞抗氧化能力以治療阿爾茨海默病。生地可廣泛應用于治療各種神經退行性疾病[23]。Lee 等[24]使用地黃提取物治療記憶缺陷大鼠，實驗證明地黃明顯改善了大鼠記憶障礙且增強相關膽堿能免疫反應并降低海馬中白細胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α mRNA的表達。

應用熵聚類法進行組方規律分析，發現一些新的藥間組合，對臨床應用有重要指導意義，如“炙龜板-生地”組合，炙龜板歸肝、腎、心經，味甘、咸、寒，滋陰潛陽，益腎養血補心，生地歸心、肝、腎，性甘、苦、寒，善補腎精，養陰生津，益髓榮竅壯骨，清虛熱除煩，兩藥合用滋陰補髓養腦[25]。“天麻-僵蠶”組合，天麻《本草綱目》載：“四肢攣急……一切中風，風痰。”僵蠶歸肝、肺、胃，性平、咸、辛，息風止痙，適用于多種肝風內動證，平抑肝陽，兩藥合用息風止痙通絡[26-27]。

本研究基于臨床實踐，僅對用藥規律進行分析，期望在今后的研究中針對抽動穢語綜合征進行更全面的挖掘，以提供更可靠的相關治療依據。