血清Gas、TGF-α水平對老年Hp陽性十二指腸潰瘍患者四聯療法預后的判斷價值*

楊萬荷，崔路佳，王昌高，昝 慧

海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院消化內科,海南海口 570311

幽門螺桿菌(Hp)感染是誘發十二指腸潰瘍(DU)的重要原因之一，報道指出，約90%以上的消化性潰瘍患者Hp檢測呈陽性[1]。目前，臨床治療Hp陽性DU患者多選用四聯療法，以根除Hp，促進潰瘍愈合，但部分患者可能會出現治療無效的情況，加之老年患者多合并自身基礎疾病，藥物敏感性不佳，治療無效風險高，不利于預后[2]。因此，尋求可評估老年Hp陽性DU患者四聯療法預后的指標，對臨床早期干預、改善患者預后尤為重要。內鏡是檢查DU患者潰瘍愈合情況常用方式，該檢查方式雖可直接觀察潰瘍面，但其所獲結果無法對老年Hp陽性DU患者四聯療法預后情況進行量化分析，臨床應用受限[3]。報道指出，胃泌素(Gas)表達與DU的發生、發展密切相關，Gas水平升高會促進胃酸、膽汁等物質分泌，加重消化系統炎性反應，增大潰瘍面[4]。生長轉化因子-α(TGF-α)是一種內源性細胞因子，可促進上皮細胞、黏膜組織等進行有絲分裂，進而促進潰瘍面愈合[5]。結合Gas、TGF-α作用機制猜測，二者可能與老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良有關。鑒于此，本研究旨在分析血清Gas、TGF-α判斷老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性納入本院2017年4月至2020年5月接受四聯療法的200例老年Hp陽性DU患者為研究對象，全部患者及家屬均知情本研究，且簽署研究知情同意書。200例患者中男128例，女72例；年齡62～74歲，平均(68.48±1.57)歲；Hp陽性病程1～6年，平均(3.49±0.76)年；潰瘍直徑0.7～1.1 cm，平均(0.92±0.03)cm。

1.2納入、排除標準 (1)納入標準：DU符合《消化性潰瘍病診斷與治療規范(2013年,深圳)》[6]中相關標準，且經內鏡檢查確診；快速尿素酶試驗檢查Hp陽性；首次接受四聯療法干預；年齡≥60歲；無精神疾病，可配合研究。(2)排除標準：合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器疾病；合并胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤；近1個月接受過其他藥物治療；合并胃出血、胃穿孔等并發癥；既往接受過胃部手術；合并胃泌素瘤；既往接受過抗Hp治療；對本研究藥物過敏。

1.3方法

1.3.1四聯療法 所有患者均接受四聯療法干預，口服艾司奧美拉唑(AstraZeneca AB，批準文號：H20181004，規格：40 mg)+阿莫西林(海口日中天制藥，生產批號：20170213、20190512，規格：0.25 g)+克拉霉素(廣東隆信制藥，生產批號：20170315、20190610，規格：0.25 g)+膠體果膠鉍(佛山市華普生藥業，生產批號：20170321、20190617，規格：100 mg)，其中艾司奧美拉唑40毫克/次，1次/天，注意不可咀嚼或壓碎后服用；阿莫西林1克/次，3次/天；克拉霉素0.5克/次，3次/天；膠體果膠鉍200毫克/次，4次/天。治療期間需囑咐患者禁煙、禁酒，保持飲食清淡及情緒穩定。治療周期為4周。

1.3.2治療預后評估及分組 治療結束，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中胃鏡療效判斷標準，并結合尿素酶試驗檢查結果評估患者治療預后，臨床痊愈：胃鏡檢查潰瘍面消失，且周圍炎性反應消失，Hp陰性；顯效：潰瘍面消失，但仍存有炎性反應，Hp陰性；有效：潰瘍面縮小≥50%，Hp陰性；無效：潰瘍面縮小<50%，Hp陰性或陽性。將治療無效患者納入預后不良組，反之即納入預后良好組。

1.3.3血清Gas、TGF-α水平檢測 于治療前、治療4周，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，采用低速離心機(濟南歐萊博電子商務有限公司，型號：TD-4M)以4 000 r/min轉速離心10 min，離心半徑為10 cm，取血清用放射免疫吸附試驗測定血清Gas，用酶聯免疫吸附試驗測定TGF-α；檢測試劑盒均購自上海紀寧實業有限公司，檢驗流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.4基線資料采集 設計基線資料填寫表，詢問并記錄患者相關基線資料，內容包括性別、年齡、病程、潰瘍直徑、體質量指數(BMI)[BMI=體質量(kg)/身高(m2)]，以及合并基礎疾病[高血壓：符合《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》[8]中相關標準，收縮壓≥140 mm Hg，和(或)舒張壓≥90 mm Hg；糖尿病：符合《糖尿病防治指南》[9]中相關標準，空腹血糖水平≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L、吸煙史(累計吸煙時長≥6個月)、飲酒史(飲酒時間>5年，男性平均每日飲酒量≥40 g，女性平均每日飲酒量≥20 g)等。

2 結 果

2.1老年Hp陽性DU患者治療前、治療4周Gas、TGF-α水平比較 200例老年Hp陽性DU患者治療4周Gas水平低于治療前，TGF-α水平高于治療前(P<0.05)。見表1。

表1 老年Hp陽性DU患者治療前、治療4周Gas、TGF-α水平比較[M(P25，P75)]

2.2老年Hp陽性DU患者四聯療法預后情況 200例老年Hp陽性DU患者經四聯療法治療4周，42例預后不良，占21.00%。見表2。

表2 老年Hp陽性DU患者四聯療法預后情況

2.3治療預后不良、預后良好老年Hp陽性DU患者相關基線資料比較 預后不良組治療前Gas水平高于預后良好組，TGF-α水平低于預后良好組(P<0.05)；組間其他基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療預后不良、預后良好老年Hp陽性DU患者相關基線資料比較

2.4治療前血清Gas、TGF-α與老年Hp陽性DU患者四聯療法預后的Logistic回歸分析 將2.3中差異有統計學意義的變量Gas、TGF-α作為自變量(均為連續變量)，將老年Hp陽性DU患者四聯療法預后情況作為因變量(1=預后不良，0=預后良好)，經Logistic回歸分析結果顯示，治療前Gas過表達可能是老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的危險因素(OR>1，P<0.05)，TGF-α過表達可能是老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的保護因素(OR<1，P<0.05)。見表4。

表4 治療前血清Gas、TGF-α與老年Hp陽性DU患者四聯療法預后的Logistic回歸分析結果

2.5治療前血清Gas、TGF-α預測老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的價值 治療前血清Gas、TGF-α單項及聯合檢測預測老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良風險的AUC均>0.800，均有一定預測價值，且二者聯合檢測預測價值最佳。見表5、圖1。

表5 治療前血清Gas、TGF-α預測老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的價值結果

圖1 治療前血清Gas、TGF-α單項及聯合檢測預測老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的ROC曲線

3 討 論

Hp作為可在消化道中存活的細菌，其感染后會定植在胃竇黏膜上皮表面，促進炎性反應因子釋放，誘發機體自身免疫反應，還會生成尿素酶破壞胃酸平衡，導致胃酸大量分泌，從而誘發DU[10]。四聯療法作為Hp陽性DU患者首選治療方案，具有較好的干預效果，但都海燕[11]研究指出，仍有部分患者可能會出現治療無效情況，導致疾病反復發作，增加預后不良風險。因此，積極探討可能與老年Hp陽性DU患者四聯療法預后相關的指標，對指導臨床干預、改善患者預后至關重要。

既往研究顯示，腫瘤壞死因子、C反應蛋白等炎性反應因子與消化性潰瘍患者病情進展有關，炎性反應因子大量生成可能會促進機體氧自由基生成，加劇腸黏膜損傷，從而加重病情[12-13]。目前，關于炎性反應因子與消化性潰瘍患者預后的關系已被證實，且炎性反應指標可用于患者預后評估，但炎性反應指標容易受患者細胞受損、其他病原菌感染等因素影響，在臨床應用中存在一定局限[14]。Gas是由胃竇部G細胞分泌的胃腸激素類多肽，其具有刺激膽汁鹽、鹽酸分泌作用，可調節胃腸道蠕動[15]。報道指出，Gas表達與消化系統炎性反應、消化性潰瘍有關，其通過結合乙酰膽堿及相關受體，會刺激H+-K+ATP酶釋放H+，且會誘導腸嗜鉻細胞釋放組胺，刺激壁細胞大量分泌胃酸，從而加重消化系統炎性反應，導致病情加重[16-17]。李婷等[18]研究顯示，Hp陽性消化性潰瘍患者治療后Gas水平低于治療前，且Gas水平與治療效果相關。TGF-α是表皮生長因子家族重要成員，其具有促進纖維細胞、黏膜組織細胞等分裂的作用，可加速細胞增殖，修復損傷[19]。相關研究指出，消化性潰瘍發生后，TGF-α會快速升高，促進分化的表皮細胞進入肉芽組織，重建黏膜腺體，從而修復潰瘍邊緣[20]。結合Gas、TGF-α作用機制，推測二者可能與老年Hp陽性DU患者四聯療法治療預后有關。

本研究結果顯示，200例老年Hp陽性DU患者治療4周Gas水平低于治療前，TGF-α水平高于治療前，初步說明Gas、TGF-α與Hp陽性DU有關，進一步比較治療預后不良、預后良好老年Hp陽性DU患者相關基線資料，后經Logistic回歸分析發現，Gas過表達、TGF-α低表達可能是老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良的風險因子，這證實了筆者的推測。分析原因在于，Gas過表達會促進胃酸大量分泌，而胃酸會刺激潰瘍面，導致炎性反應因子大量生成，從而影響潰瘍面修復；而TGF-α作為促損傷修復物質，其表達降低會延緩潰瘍修復速度，從而影響四聯療法干預效果，導致患者治療預后不良[21]。本研究ROC曲線結果顯示，治療前血清Gas、TGF-α單項及聯合檢測對預測老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良風險具有一定的價值，且二者聯合檢測可獲得最佳預測價值，以最佳截斷值為截點，隨著Gas水平升高，TGF-α水平降低，患者預后不良風險升高。筆者針對此結果建議，對于治療前Gas過表達、TGF-α低表達的老年Hp陽性DU患者，臨床在四聯療法干預基礎上應聯合其他藥物應用，并在治療期間動態監測血清Gas、TGF-α水平變化，實時調整治療方案，以改善患者預后。但本研究尚未分析血清Gas、TGF-α二者之間的關系，研究存在局限，未來仍需開展前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，老年Hp陽性DU患者四聯療法預后不良可能與患者治療前Gas過表達、TGF-α低表達有關，考慮未來可將血清Gas、TGF-α作為老年Hp陽性DU患者四聯療法預后判斷的重要指標。