不同劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索對慢性阻塞性肺疾病患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平的影響*

李 娜,方慶娟,李 燕,李有香,王 珅

張家口市第一醫院：1.檢驗科；2.呼吸內科;3.呼吸二科;4.神經內科，河北張家口 075041

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續氣流受阻為特征的疾病，可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭等常見慢性疾病，隨著大氣污染和吸煙人數的增加，COPD的成人患病率、致殘率和病死率較高，嚴重情況下，會對患者生活和工作造成影響，甚至對患者的健康造成嚴重威脅[1-3]。臨床研究顯示，氨溴索為臨床上常見的祛痰藥物，可促進痰液的排除，減少黏液在呼吸道的滯留，使呼吸道順暢，緩解呼吸異常[4]。糜蛋白酶是一種蛋白分解酶，從牛胰臟中提取，可使痰液中纖維蛋白和黏蛋白等水解為多肽和氨基酸，使黏稠痰液液化[5]。目前臨床上鮮見不同劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索治療COPD的學術研究，故本研究主要探究不同劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索對COPD患者沉默信息調節因子2相關酶1(SIRT-1)、基質細胞衍生因子-1(SDF-1)、脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(FABP4)水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月至2020年4月本院接診的162例COPD患者作為研究對象，按照分層抽樣法分為對照組和研究組，每組81例。對照組中男41例，女40例；年齡42～79歲，平均(60.33±17.74)歲；病程12～29個月，平均(20.43±8.14)月。研究組中男43例，女38例；年齡41～76歲，平均(58.43±16.69)歲；病程13～26個月，平均(19.48±6.19)月。兩組患者上述一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家屬均知情，并簽署了知情同意書，且本研究經本院醫學倫理委員會批準。

納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》[6]中COPD的診斷標準；伴有咳嗽、氣短、咳痰或喘息等癥狀及無發熱等感染表現；依從性較好。排除標準：妊娠期或哺乳期女性；對研究藥物過敏、藥物濫用者；患有其他系統的炎癥性疾病者；合并腫瘤、嚴重肝腎功能不全及免疫抑制狀態者；合并肥胖、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化心臟病等，以及血管性疾病者；不配合研究、資料不完整者。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予平喘解痙，靜脈抗感染，止咳化痰及保持水、電解質平衡，加強營養支持等常規治療。對照組在使用氨溴索(長春海悅藥業股份有限公司；國藥準字H20174064；1 mL/7.5 mg)的基礎上聯合低劑量糜蛋白酶(上海上藥第一生化藥業有限公司；國藥準字H31022112；每支4 000 U)進行治療，0.9% 250 mL生理鹽水+90 mL氨溴索靜脈滴注+4 000 U糜蛋白酶，2次/天；研究組在使用氨溴索的基礎上聯合高劑量糜蛋白酶進行治療，0.9% 250 mL生理鹽水+90 mL氨溴索靜脈滴注+8 000 U糜蛋白酶，2次/天。兩組患者均以7 d為1個療程，持續治療1個療程。

1.2.2各項癥狀消失時間統計 觀察和比較兩組患者氣促、憋喘、肺部濕啰音消失時間。

1.2.3呼吸力學指標評價 采用BicreCP 100多功能呼吸力學檢測儀檢測流量(VE)、平均氣道壓(Pm)、平臺壓(PP)、氣道吸氣峰壓(PIP)水平。

1.2.4氧代謝指標評價 分別于治療前、治療7 d后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心10 min(3 000 r/min，r=5 cm)，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采用上海玉研科學儀器有限公司的血氣分析儀檢測氧代謝指標動脈血氧分壓(PaO2)、乳酸(Lac)、動脈血氧含量(CaO2)、靜脈血氧飽和度(ScvO2)水平。

1.2.5炎癥因子與SIRT-1、SDF-1、FABP4水平評價 采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-4(IL-4)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素-8(IL-8)、SIRT-1、SDF-1、FABP4水平，分別于治療前、治療7 d后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心10 min(3 000 r/min，直徑為5 cm)，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8、SIRT-1、SDF-1、FABP4試劑盒由江西艾博因生物科技有限公司提供，貨號為IB-E147。

1.2.6治療效果統計 根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》[6]將治療效果分為顯效、有效、無效3個標準，其中顯效為咳嗽、咳痰、氣喘、呼吸困難等癥狀明顯改善后消失，肺內有少量干啰音，對患者的日常工作及生活并未產生影響；有效為咳嗽、咳痰、氣喘、呼吸困難等癥狀部分改善，肺內仍有啰音，對患者的日常工作及生活輕度影響；無效為未達到上述標準，且嚴重影響患者的日常工作及生活。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組患者各項癥狀消失時間比較 研究組氣促、憋喘、肺部濕啰音消失時間短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者各項癥狀消失時間比較

2.2兩組患者呼吸力學指標比較 治療前兩組患者呼吸力學指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者呼吸力學指標均低于治療前(P<0.05)，且研究組呼吸力學指標低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者呼吸力學指標比較

2.3兩組患者氧代謝指標比較 治療前兩組患者氧代謝指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者PaO2、CaO2、ScvO2水平均高于治療前(P<0.05)，Lac水平低于治療前(P<0.05)，且研究組PaO2、CaO2、ScvO2水平高于對照組，Lac水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者氧代謝指標比較

2.4兩組患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比較 治療前兩組患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者IL-10、IFN-γ水平均高于治療前，IL-4、IL-8水平均低于治療前(P<0.05)，且研究組IL-10、IFN-γ水平均高于對照組，IL-4、IL-8水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比較

2.5兩組患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平比較 治療前兩組患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者SIRT-1水平均高于治療前，SDF-1、FABP4水平均低于治療前(P<0.05)，且研究組SIRT-1水平均高于對照組，SDF-1、FABP4水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者SIRT-1、SDF-1、FABP4比較

2.6兩組患者治療效果比較 研究組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.7兩組患者不良反應發生率比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

COPD是威脅人類健康的呼吸系統疾病，該病主要特征為肺實質、氣道及肺血管慢性持續性炎性反應，其發病因素涉及自主神經系統功能、氧化系統與肺部蛋白酶系統紊亂，導致患者氣道壁持續損傷與反復修復，改變氣道壁結構，使氣道不完全性氣流受限，并參與氣道重塑發生[7-9]。

糜蛋白酶可使痰中纖維蛋白與黏蛋白水解為多肽或氨基酸，液化痰液，便于咳出，使用糜蛋白酶作霧化可濕潤呼吸道黏膜，改善呼吸功能與缺氧癥狀，臨床使用廣泛[10]。氨溴索在臨床上常被用于稀化黏痰，可促進呼吸道內部黏稠分泌物的排出及減少黏液的滯留，改善呼吸狀況[11]。本研究發現，研究組患者臨床癥狀改善情況更明顯，患者氣促、憋喘、肺部濕啰音消失時間明顯短于對照組，提示高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索可有效減輕患者臨床癥狀，具有良好的治療效果。

SIRT-1是機體廣泛存在的重要抗炎的小分子蛋白類物質，在調節機體炎性反應水平中起重要作用[12]。研究結果表明，SDF-1亦稱趨化因子CXCL12，是CXC趨化因子家族中的主要成員之一，主要由骨髓細胞、基質細胞合成分泌，可參與炎性刺激等過程[13-14]。臨床研究顯示，FABP4可調節炎性反應發生、巨噬細胞功能，且可促進泡沫細胞形成[15]。IL-10是一種具有多向性生物活性的免疫抑制因子，可抑制促炎因子的活性和合成，降低促炎因子水平[11-16]。IL-4對于T細胞、巨噬細胞具有免疫調節作用[17]。IFN-γ水平升高，彈性蛋白的表達與氣道限制的嚴重程度相關[18-19]。IL-8在COPD患者中水平較高，且是COPD的危險因素，可預測COPD發生、發展[20]。本研究結果顯示，高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索可使SIRT-1、SDF-1、FABP4水平趨于正常，機體炎性反應降低，表明SIRT-1、SDF-1、FABP4水平與患者的機體氧化應激反應密切相關，可調控機體的炎性反應，其原因可能為高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索可抑制肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞增殖，促使細胞死亡，并升高SIRT-1水平，使SDF-1、FABP4水平降低，減少IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8等炎癥因子對機體的刺激，抑制炎癥因子的釋放，使機體炎癥因子水平降低，緩解COPD的發展。雖然本研究結果提示高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索治療COPD患者有效，但目前臨床上鮮見研究分析二者應用效果，且本研究僅分析其對患者臨床癥狀改善時間、炎癥因子、SIRT-1、SDF-1、FABP4水平的影響，并未深入分析二者聯合治療該病有效的具體作用機制，因此本研究結果還需后續研究進一步分析驗證，以期望造福于更多的患者。

綜上所述，本研究結果顯示，高劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索對患者臨床癥狀消失時間，呼吸力學、氧代謝指標、機體炎性反應改善情況優于使用低劑量糜蛋白酶霧化吸入聯合氨溴索，表明高劑量糜蛋白酶更能使黏稠痰液液化，臨床效果更加明顯，其機制可能與升高SIRT-1水平，降低SDF-1、FABP4水平相關。