超敏肌鈣蛋白T動態變化對重癥患者預后的影響

吳瑞苗，王金匯，魯 力

重慶醫科大學附屬大學城醫院重癥醫學科，重慶 401331

心肌肌鈣蛋白(cTn)由cTnT、cTnI和cTnC 3種不同的亞基組成，在心肌舒縮過程中發揮重要調節作用。其中cTnT和cTnI幾乎只在心臟中表達，cTnC因與骨骼肌細胞的TnC結構相同而不具有心臟特異性。臨床上常以cTnT或cTnI異常作為心肌損傷的特異性指標，超敏cTn(hs-cTnT或hs-cTnI)因具有更高的靈敏度而得到廣泛推薦和臨床應用。2018年更新的全球心肌梗死定義將血液中cTn 水平急性升高并至少有一次超過正常參考值上限99百分位定義為急性心肌損傷[1]。除了缺血性心肌損傷外，感染、膿毒癥、心肌炎、腦卒中、肺栓塞及腎損傷等其他因素均可能導致急性心肌損傷，并與不良的臨床預后密切相關。VELASQUEZ等[2]研究顯示，ICU患者即使cTn水平只是輕度升高(cTn峰值100～900 ng/L)也可能有更高的30 d和1年病死率。近年來，筆者在急危重癥患者救治過程中發現重癥患者hs-cTnT水平異常升高現象十分普遍，并可以發生在治療的全過程，且其升高幅度不同，持續時間長短不一，提示可能由此反映出重癥患者不同的嚴重程度，并能預測重癥患者預后。因此，本研究回顧性分析本院重癥醫學科患者臨床資料，總結重癥患者hs-cTnT水平升高的發病特點及相關臨床特征，分析hs-cTnT水平升高與重癥患者嚴重程度相關性及其是否有助于預測患者住院死亡、ICU住院時間等臨床結局。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1—8月本院重癥醫學科收治的ICU住院時間超過48 h患者為研究對象。收集患者臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、血肌酐、急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、血清hs-cTnT水平動態變化數據及患者ICU住院時間、總住院時間和住院死亡情況。納入標準：(1)ICU住院時間超過48 h；(2)對于在同一住院期間多次入ICU的患者，只納入首次入ICU結果；(3)病程中有一次及以上hs-cTnT大于正常參考值上限(14 ng/L)情況即為心肌損傷。排除標準：(1)48 h內死亡或出院患者；(2)病歷資料不全或未檢測hs-cTnT的患者。

在納入的197例重癥患者中，男114例，女83例；年齡17～96歲，中位年齡67歲；APACHEⅡ評分2～36分，中位評分16分。總體住院病死率21.32%；ICU住院時間2～40 d，中位時間3 d；總住院時間2～143 d，中位住院時間15 d。入ICU時即存在hs-cTnT水平升高131例，占90.34%。hs-cTnT峰值14.23～10 000.00 ng/L，中位峰值35.95 ng/L，135例患者(93.10%)hs-cTnT峰值<1 000.00 ng/L；其中有9例患者行急診冠狀動脈造影明確證實為急性心肌梗死，hs-cTnT峰值1 473.00～6 275.50 ng/L，中位峰值3 199.00 ng/L。hs-cTnT升高幅度0.00～5 516.00 ng/L，中位升幅0.59 ng/L；hs-cTnT升高持續時間1～99 d，中位持續時間4 d。

1.2方法 采集靜脈血5 mL，迅速分離血清。hs-cTnT檢測采用瑞士羅氏公司的E411和配套試劑。可報告范圍為 3～10 000 ng/L(<3 ng/L按3 ng/L計算，超過10 000 ng/L的結果按10 000 ng/L計算)，正常參考范圍0～14 ng/L。hs-cTnT升高幅度指hs-cTnT峰值減去入ICU時hs-cTnT值；hs-cTnT升高持續時間指hs-cTnT>14 ng/L的持續時間。

2 結 果

2.1心肌損傷與非心肌損傷兩組患者的臨床資料比較 納入者根據hs-cTnT是否大于正常參考值上限(14 ng/L)，分為非心肌損傷組(52例)與心肌損傷組(145例)。心肌損傷組與非心肌損傷組患者性別、年齡、合并疾病[高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膿毒癥、休克]、血肌酐水平、APACHEⅡ評分、住院病死率及ICU住院時間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，而兩組患者合并糖尿病、總住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 入選患者基線資料比較[n(%)或M(P25,P75)或n/n]

組別n膿毒癥休克血肌酐(μmol/L)APACHEⅡ評分(分)住院死亡ICU住院時間(d)總住院時間(d)非心肌損傷組529(17.30)11(21.15)59.14(52.24,69.91)10.0(7.5,15.5)1(1.92)2.5(2.0,5.0)11.50(6.25,21.75)心肌損傷組14557(39.31)72(49.66)92.60(65.15,153.64)17.0(13.0,24.0)41(28.28)4.0(3.0,8.0)16.00(8.00,26.00)P0.004<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.176

2.2心肌損傷亞組間臨床結局比較 心肌損傷組患者根據hs-cTnT升高幅度不同分為3個亞組，分別是hs-cTnT<100 ng/L組(92例)、hs-cTnT 100～200 ng/L組(20例)和hs-cTnT>200 ng/L組(33例)。hs-cTnT>200 ng/L組住院病死率高于hs-cTnT 100～200 ng/L組和hs-cTnT<100 ng/L組(P均<0.05)。各組間ICU住院時間及總住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 心肌損傷患者亞組臨床結局分析[n(%)或M(P25,P75)]

2.3hs-cTnT與年齡、血肌酐及APACHEⅡ評分的相關性 hs-cTnT與年齡(r=0.452，P<0.001)、血肌酐水平(r=0.552，P<0.001)、APACHEⅡ評分(r=0.468，P<0.001)均呈正相關。

2.4死亡組與非死亡組臨床資料比較 依據是否發生住院死亡將所有納入者分為死亡組(42例)與非死亡組(155例)。死亡組年齡大于非死亡組(P<0.05)，血肌酐水平及APACHEⅡ評分均高于非死亡組(P<0.05)；且死亡組hs-cTnT升高發生率、hs-cTnT升高幅度均明顯高于非死亡組(P<0.05)，hs-cTnT持續升高時間長于非死亡組(P<0.05)。見表3。

表3 死亡組與非死亡組臨床資料比較[n/n或M(P25,P75)或n(%)]

2.5Logistic 回歸分析重癥患者住院死亡的獨立危險因素 將患者年齡、血肌酐水平、APACHEⅡ評分、hs-cTnT升高、hs-cTnT升高幅度及hs-cTnT升高持續時間進行住院死亡的危險因素分析。Logistic回歸分析結果顯示，高APACHEⅡ評分和hs-cTnT升高是重癥患者住院死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 Logistic回歸分析結果

2.6不同hs-cTnT水平重癥患者Kaplan-Meier曲線生存分析 分別描繪非心肌損傷組及心肌損傷組3個亞組的Kaplan-Meier曲線。結果顯示，心肌損傷組3個亞組的生存率均明顯低于非心肌損傷組(P<0.05)；hs-cTnT>200 ng/L組的生存率明顯低于hs-cTnT<100 ng/L組和hs-cTnT 100～200 ng/L組(P均<0.05)，hs-cTnT<100 ng/L組和hs-cTnT 100～200 ng/L組的生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 不同hs-cTnT水平Kaplan-Meier曲線

2.7hs-cTnT聯合APACHEⅡ評分預測住院死亡效能 APACHEⅡ評分預測患者住院死亡的曲線下面積(AUC)為0.768(95%CI：0.687～0.850)，hs-cTnT聯合APACHEⅡ評分預測患者住院死亡的AUC為0.830(95%CI：0.763～0.897)，二者聯合較單獨APACHEⅡ評分顯示出對住院死亡更高的預測效能。見圖2。

圖2 hs-cTnT聯合APACHEⅡ評分預測住院死亡的ROC曲線

2.8hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評分≥15分重癥患者病死率比較 以APACHEⅡ評分≥15分作為界值聯合hs-cTnT>200 ng/L進一步對重癥患者進行危險分層。hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評分≥15分的患者住院病死率達60.87%，明顯高于其他危險分層患者住院病死率(P<0.05)。見表5。

表5 不同危險分層患者住院病死率比較

3 討 論

既往有研究報道，ICU收治的不同重癥患者cTn水平異常升高的發生率為27.3%～81.0%[3]，在本研究納入的197例重癥患者病程中出現hs-cTnT水平升高、發生急性心肌損傷的比例達73.60%。本研究中的病例心肌損傷總體發生率高且發生時間早，很大部分患者(90.34%)在入ICU時就表現出hs-cTnT水平升高。小部分患者(6.90%)hs-cTnT峰值≥1 000 ng/L，其中有9例患者行急診冠狀動脈造影明確證實為急性心肌梗死，hs-cTnT峰值1 473.00～6 275.50 ng/L，中位峰值3 199.00 ng/L。急性心肌梗死患者hs-cTnT水平升高幅度遠遠大于其他心肌損傷的重癥患者。本研究結果與LAZZERI等[4]的研究結果一致，高水平的cTn往往代表不可逆的心肌缺血性損傷。因此，對于高水平hs-cTnT的重癥患者，即使沒有出現典型的缺血臨床表現，也應警惕急性冠脈綜合征發生的可能。

本研究納入病例均為ICU住院時間超過48 h的患者，其目的是盡可能排除混雜因素對臨床結局的干擾。本研究的主要目的是研究hs-cTnT對ICU重癥患者預后的影響及預測價值，而大部分ICU住院時間不足48 h的患者，可能因為復蘇不成功導致死亡或家屬放棄治療而出院，會直接影響對住院死亡、ICU住院時間及總住院時間等結局指標的判斷。在這部分未納入的患者中，仍有部分伴有或未來病程可能出現hs-cTnT水平升高，故本研究在一定程度上可能低估了重癥患者急性心肌損傷的發生率。從本研究結果也可以看到，重癥患者發生急性心肌損傷可能貫穿整個ICU治療過程，既可能是原發性心肌損傷，也可能出現繼發性心肌損傷，均在一定程度上影響患者的轉歸。

本研究中，心肌損傷組與非心肌損傷組比較，男性所占比例更高，年齡更大(P<0.05)，且合并高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、COPD、膿毒癥及休克的重癥患者更易出現急性心肌損傷，但心肌損傷的發生率在合并糖尿病和未合并糖尿病患者間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。既往有關cTnT的研究表明，cTnT在不同性別、年齡人群之間存在差異，男性的血清cTnT水平明顯高于女性；cTnT水平也會隨年齡增長而升高，特別是>60歲的老年男性尤為突出[5-6]。心臟是高血壓、冠心病和COPD導致器官損害的重要靶器官，已有研究證實，cTn與高血壓、冠心病和COPD患者心功能不全及心臟重構存在顯著相關性[7-9]。故合并高血壓、冠心病、COPD及本身已經存在慢性心力衰竭的重癥患者發生心肌損傷可能也與上述機制有關。苗強等[10]的研究結果表明，膿毒癥嚴重程度和心肌損傷的程度密切相關，hs-cTnT對膿毒癥患者的預后有重要指導意義，且膿毒癥及膿毒性休克的重癥患者更易發生急性心肌損傷，本研究結果與以往研究結果類似[11-12]。另外，本研究結果顯示，心肌損傷組血肌酐水平較非心肌損傷組更高。早前有研究表明，腎臟清除率受損可能導致cTnT水平升高[13]。在ICU中，各種原因導致的急性腎損傷病人并不少見，重癥患者血肌酐水平與cTnT可能存在一定關系，可能也是患者預后不良的危險因素之一[14]。

APACHEⅡ評分是ICU中最常用的評估重癥患者病情嚴重程度及預后的工具。本研究中，心肌損傷組APACHEⅡ評分較非心肌損傷組更高，提示hs-cTnT水平同樣能反映重癥患者的嚴重程度。同時，心肌損傷組住院病死率高于非心肌損傷組，ICU住院時間長于非心肌損傷組；且hs-cTnT水平升高幅度越大，住院病死率也有增加的趨勢[15]。提示hs-cTnT水平升高與重癥患者不良預后存在一定關系，這也與過往研究得出的不同疾病狀態下cTn對預后存在影響的結論相符[3,15]。

REYNOLDS等[13]研究報道顯示，在ICU住院期間，即使當閾值較低時，血清cTnI水平的升高也可獨立預測住院死亡情況。本研究結果顯示，hs-cTnT水平升高和高APACHEⅡ評分是影響ICU患者住院死亡的獨立危險因素，且ROC曲線結果顯示，二者聯合檢測的AUC較APACHEⅡ評分的AUC更大，能夠提高ICU患者住院死亡的預測效能，這些結果均說明hs-cTnT與APACHEⅡ評分在重癥患者的住院死亡預測中發揮作用。

JOSEPH等[15]的研究表明，較高水平的cTn與患者較高的病死率密切相關。本研究中Kaplan-Meier曲線生存分析結果同樣顯示，hs-cTnT>200 ng/L組的生存率明顯低于hs-cTnT<100 ng/L組和hs-cTnT 100～200 ng/L組。筆者進一步聯合hs-cTnT>200 ng/L和APACHEⅡ評分≥15分作為界值標準進行危險分層發現，hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評分≥15分的患者住院病死率達60.87%，明顯高于其他危險分層患者住院病死率。

綜上所述，本研究結果表明，重癥患者中急性心肌損傷的發生率較高，且可以發生在ICU治療的全過程。老年人、男性、合并高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、COPD、膿毒癥及休克的重癥患者更易發生急性心肌損傷。應高度重視對重癥患者hs-cTnT進行動態監測隨訪，是否并發hs-cTnT水平升高及其升高幅度、持續升高時間均可能與重癥患者嚴重程度和不良預后相關。聯合hs-cTnT和APACHEⅡ評分對于重癥患者住院病死率的預測價值優于單獨的APACHEⅡ評分，hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評分≥15分的ICU重癥患者有更高的死亡風險。