中成藥治療兒童流行性感冒的Meta分析

張喜蓮， 酈涵， 馬融， 閆海虹， 戎萍， 尹貴蕾

流行性感冒(簡稱流感)是一種嚴重危害人類健康的急性病毒性呼吸道傳染病。由于流感病毒致病力強，且易變異，使得流感具有突然爆發、迅速蔓延、傳播面廣、發病率高、人群普遍易感的特點[1]。兒童為流感的高危人群，其發生率可高達20%～30%[2]，是成人的1.5～3倍[3]，且易并發肺炎、心肌炎、腦炎等，嚴重者可出現彌散性血管內凝血、多臟器衰竭，甚至死亡，因此備受關注。縱觀古代中醫典籍以及現代基礎研究和臨床實踐，中醫藥治療流感具有獨特的優勢，不僅臨床療效確切，有抑殺病毒、解熱鎮痛、改善臨床癥狀、調節免疫功能等標本兼治的功效[4]，且耐藥性低、不良反應少。臨床上中成藥治療兒童流感獲得一定的療效，但缺乏充分的證據支持。基于上述背景，本文運用Meta分析方法對國內外中成藥治療兒童流感的隨機對照研究進行療效與安全性分析，以期為臨床應用中成藥治療兒童流感提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：國內外公開的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。凡將研究對象分組提及“隨機”兩字的文獻均予以納入。語種限定為中文和英文。(2)研究對象：診斷為流感的患兒。年齡限制在18周歲以下。性別、種族及國籍等不限。(3)干預方法：治療組單純使用中成藥或中成藥聯合西醫治療；對照組僅觀察或西醫治療。(4)結局指標：結局觀察指標包括臨床總有效率和不良事件發生率。

1.2 排除標準 (1)數據庫合并后重復的文獻或人工讀出重復文獻；(2)治療方式為湯劑、小兒推拿、灌腸、穴位貼敷、穴位注射等其他中醫外治法；(3)無實質性相關內容或結局指標的文獻；(4)數據不完整或無法獲得數據的文獻。

1.3 檢索策略 采用電子檢索與手工檢索雙重方式，檢索中文數據庫：中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方(WanFang)和維普(VIP)數據庫；檢索英文數據庫主要來源于：PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索時間均從建庫至2018年12月。

檢索關鍵詞：中文檢索詞以“流行性感冒、流感、時行感冒、瘟疫、風溫、溫病、丸、散、膠囊、顆粒、口服液、小兒、兒童、嬰兒”等作為檢索詞組合；英文檢索詞以“Influenza Human、Influenza、Human Flu、Grippe、Child、Children、Treatment、Herb、Medicine Chinese Traditional”等作為檢索詞。根據不同數據庫的要求制定相應的檢索策略，進行文獻檢索。

1.4 文獻篩選及數據提取 使用Note Express軟件對檢索到的文獻進行篩選整理，將符合納入標準的RCT文獻進行相關信息提取，方便下一步數據分析和核查。為保證資料提取的準確性，由2位研究者獨立對文獻資料進行提取核對，對于文獻中未描述清楚的關鍵信息，應盡可能聯系原作者予以確認，便于資料提取。若出現意見不統一的情況，兩人可通過討論解決，必要時可咨詢專業人員。

1.5 質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.1中的偏倚風險評價工具，包括：隨機序列生成，分配隱藏，對受試者、研究人員實施盲法，對結局評價者實施盲法，隨訪偏倚，發表偏倚、其他偏倚等7個方面，分別用“高風險”“低風險”“不清楚”三個等級表示。

1.6 數據分析 對納入的RCT文獻采用Cochrane協作網提供的Revman 5.3軟件進行文獻分析。對結局指標相同、數據類型相同的RCT原始研究的數據進行整合分析，制作Meta分析森林圖、風險偏倚圖、發表偏倚漏斗圖等。連續變量資料采用標準化均數差(mean difference，MD)作為效應量，二分類資料采用相對危險度(risk ratio，RR)作為效應量，各效應量以95%CI表示。采用I2評估研究異質性大小。若各研究間無明顯異質性(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在較大異質性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 檢索結果 共獲得文獻22 950篇，查重后文獻數18 102篇，根據題目摘要后初篩后獲得文獻113篇，最終納入文獻為51篇[5-55]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 納入的51篇RCT文獻均為國內文獻，發表時間為2002～2018年，共涉及6 195例流感患兒。具體情況見表1。

表1 納入文獻特征

2.3 納入研究質量評價 共納入的51個研究，其中有17篇分別報道采用隨機數字表法、統計軟件生成隨機號、簡單隨機抽樣以及拋硬幣法分組；有6篇按照就診順序、入院順序以及治療方法來分組；余下28篇文獻未具體報告詳細的隨機方法。51篇文獻皆未提及是否實施分配隱藏，其中只有2篇文獻提及雙盲法。有48篇均報道完整數據，余下3篇文獻報道了失訪及脫落的病例數，無數據的丟失，無不完整結局數據，見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險分析

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率

2.4.1.1 中成藥單用與西藥比較 共有13篇文獻[5-17]報道了臨床總有效率。一共納入了1 418例，其中試驗組(中成藥單用)710例，對照組(西藥)708例。Meta分析結果顯示：各研究間異質性較小(P=0.19，I2=25%)，宜采用固定效應模型合并效應量，兩組間差異具有統計學意義[RR=1.08，95%CI(1.05，1.12)，P<0.000 01]，提示中成藥單用治療兒童流感的臨床總有效率明顯高于西藥治療，見圖3。

圖3 中成藥單用和西藥臨床總有效率森林圖

2.4.1.2 中成藥聯合西藥與西藥比較 共有36篇文獻[16-51]報道了臨床總有效率。一共納入了4 414例，其中試驗組(中成藥聯合西藥)共2 243例，對照組(西藥)共2 171例。

Meta分析結果顯示：各研究間異質性小(P<0.000 1，I2=56%)，采用隨機效應模型合并效應量，兩組間差異具有統計學意義[RR=1.18，95%CI(1.15，1.22)，P<0.000 01]，提示中成藥聯合西藥治療兒童流感的臨床總有效率高于單用西藥治療，見圖4。

圖4 中成藥聯合西藥和西藥臨床總有效率森林圖

2.4.2 不良事件發生率 中成藥治療兒童流感文獻中有24篇[5-6,14-31,52-55]報道了不良事件發生率，共納入了2 720例患兒，其中試驗組1 360例，對照組1 360例。考慮到中成藥給藥途徑的不同，包括口服、靜脈給藥，遂進行亞組分析。

2.4.2.1 口服中成藥亞組 口服中成藥治療兒童流感文獻共10篇，報道了不良事件發生率。Meta分析結果顯示：各研究間異質性小(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，口服中成藥治療兒童流感的不良事件發生率與西藥相比，差異有統計學意義[RR=0.43，95%CI(0.26，0.71)，P=0.001]。見圖5。

圖5 不良事件發生率森林圖(口服中成藥亞組)

2.4.2.2 中成藥注射液亞組 見圖6。

圖6 不良事件發生率森林圖(中成藥注射液亞組)

中成藥注射液治療兒童流感文獻共14篇，報道了不良事件發生率。Meta分析結果顯示：各研究間異質性小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，中成藥注射液治療兒童流感的不良事件發生率與西藥相比，無統計學差異[RR=1.14，95%CI(0.74，1.76)，P=0.56]。

3 討論

目前流感多發及重癥病例頻發，西醫預防、治療兒童流感有一定的局限性。作為美國疾病控制與預防中心推薦的一線抗甲型流感藥物神經氨酸酶抑制劑奧司他韋，廣泛應用于預防及治療流感的同時，其耐藥性報道也逐年增多。2008年2月WHO報道：美國、加拿大及部分歐洲國家流感病毒株對奧司他韋耐藥率正逐漸升高[56]。而現在備受推薦的流感疫苗，由于病毒變異迅速，其研制和生產亦遠遠不能滿足臨床需求。近年來，國內流感頻頻暴發，而臨床流感抗病毒藥物的早期診治策略缺乏規范，尚未完善[57]，這大大增加了流感高危人群的患病風險。近年來，為了開發中成藥在防治兒童流感方面的潛在價值，各醫家做了諸多研究，為兒童流感的治療提供新思路、新進展。中成藥治療兒童流感一躍成為了醫學界一大熱點，關于這方面的研究逐年增多，但是中成藥治療兒童流感缺乏系統評價，一定程度上影響了中成藥療效確切及副作用小這一結論的可信度。

本研究系統評價了中成藥治療兒童流感的臨床療效與安全性。通過Meta分析證明中成藥治療兒童流感療效確切。中成藥不論是單用還是聯合西藥治療兒童流感，其臨床總有效率均優于單用西藥。口服中成藥治療兒童流感安全性較好。

本系統評價存在一定的局限性：(1)文獻方法學質量普遍偏低。納入的大部分RCT僅僅提及隨機分組，而未對隨機方法及分配隱藏方案具體描述，這大大增加了文獻的偏倚風險。(2)流感不同于普通感冒，確診需要病原學的支持，加之兒童依從性較差，病原采集困難，故臨床研究難度較大。大部分文獻雖表明納入流感病例，但未對病原學進行分析，從而形成的選擇性偏倚可能會對系統評價的結果產生影響。(3)大部分研究未報告脫落、剔除病例情況，存在了一定的選擇性及測量性偏倚。(4)流感存在輕癥與重癥的不同，大部分文獻未明確說明納入病例的輕重程度，但根據文獻中治療方案的選擇來看，均應排除重癥流感患兒。因此，中成藥在治療重癥流感及流感并發癥方面還有待進一步研究。