睡眠障礙患兒腦內神經遞質的研究現狀

柳佳彤, 吳瓊, 王華

睡眠障礙是指睡眠過程中出現的各種功能障礙，是小兒神經科常見問題，尤其是癲癇患兒，常常共患睡眠障礙問題。睡眠與癲癇可相互影響、相互作用，睡眠障礙可減低癲癇發作閾值，癲癇發作及抗癲癇藥物的使用，又可以導致睡眠問題，嚴重影響患兒的社會功能及生活質量。睡眠障礙按照國際分類有100多種，兒童常見的有失眠、異態睡眠和發作性睡病。目前有研究表明睡眠障礙的發生與中樞神經系統內多種神經遞質相關，其關鍵點在于神經元之間的相互作用[1]。目前研究較多的神經遞質有以下四種：胺類神經遞質，如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺；抑制性神經遞質，如γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)；興奮性氨基酸類遞質,如谷氨酸。腦內神經遞質濃度水平的變化對睡眠障礙的早期診斷、早期治療及預后的評估具有重要意義。本文就神經遞質在睡眠障礙中的研究現狀進行分析和綜述。

1 神經遞質的生理作用

調節睡眠的神經遞質從作用上分為興奮作用和抑制作用兩大類。從功能的角度，興奮性神經遞質有清醒作用，抑制性神經遞質有嗜睡作用[2]。兩類遞質負責睡眠的產生與維持，在其功能正常的條件下，24小時周期性變化，維持著人體正常的睡眠和覺醒，形成規律的24小時睡眠-覺醒節律，即晝夜節律[3]。

1.1 多巴胺 是一種常見的興奮性神經遞質，有促眠作用，其濃度升高可導致失眠，在睡眠-覺醒中有重要臨床意義。多巴胺神經元主要集中在黑質致密區中腦腹側被蓋區，以及紅核被蓋區。覺醒是多巴胺能神經元的爆發活動增多，促進腹側被蓋區多巴胺的釋放[4]。在睡眠覺醒中所起到的作用是維持覺醒并可刺激覺醒和注意行為。有對帕金森綜合征患者的研究發現，補充多巴受體激動劑會導致患者出現困倦、嗜睡等不良反應[5]。

1.2 GABA 是大腦的關鍵抑制型遞質，由谷氨酸經脫羧酶脫羧反應后形成，主要分布在大腦皮質、下丘腦、腦干、海馬和基底神經節等部位，大腦組織中其含量與睡眠-覺醒深度變化呈正相關。睡眠時皮質釋放GABA增多，激活GABA受體以便于促進睡眠。

1.3 谷氨酸 是一種興奮性神經遞質，其纖維投射至網狀結構、丘腦及大腦皮質。研究發現，谷氨酸是參與睡眠-覺醒調節的重要物質之一，在覺醒和快速動眼睡眠期，其含量急劇增高，睡眠剝奪3 h后，即可觀察到這種顯著的變化[6]。隨著睡意加深，谷氨酸含量停止上升，并開始下降。到非快速動眼睡眠期，谷氨酸含量下降速率和睡眠深度呈正相關。這種變化說明腦內谷氨酸的動態平衡參與了睡眠和覺醒的調節，即覺醒狀態和睡眠剝奪后其含量上升，入睡后又降低。

1.4 5-HT 是一種推動覺醒的丙烯胺遞質，關鍵集中化在大腦皮質的中縫核群、脊髓。最豐富多彩的5-HT受體是5-HT1AR，依據其遍布部位能夠分成突觸前膜受體和突觸后膜受體兩大類，二者相互功效調整5-HT的釋放出來。突觸后膜受體普遍遍布于5-HT能神經系統傳送的前腦地區，尤其是皮質、隔、杏仁核和下丘腦垂體，坐落于神經元的軸突上。激活后造成突觸后膜的超極化，抑制神經元的體液調節。目前國內外研究已證實5-HT在睡眠-覺醒中是參與覺醒系統的組成部分，并參與覺醒行為發生的作用。研究表明，5-HT2AR及5-HT1AR的表達與睡眠障礙有關，拮抗5-HT2AR的上調對改善睡眠障礙有明確的效應[7]。

各個神經遞質相互影響，共同調節睡眠-覺醒。單一的神經遞質濃度的變化不能完全解釋睡眠障礙的病理生理機制。現有越來越多的實驗研究各個神經遞質的濃度比值是否對睡眠障礙有影響，甚至研究更多的遞質及傳導通路在睡眠障礙中的作用及其致病機制。

2 神經遞質變化對睡眠障礙的影響

2.1 多巴胺與睡眠障礙 在睡眠障礙患者中，伏隔核、尾狀核和殼核中的多巴胺神經通路被破壞，中腦腹側被蓋區邊緣系統對多巴胺過多調節，導致基線多巴胺水平升高、興奮降低、快感缺乏和睡眠障礙。現有研究表明，睡眠障礙可能是多巴胺受體結合力下降的關鍵情況。伴隨著病程增加，多巴胺結合力逐漸降低，可造成患者出現中重度抑郁等精神疾病[8]。現階段從分子生物學視角看來，睡眠障礙的產生很有可能與多巴胺通路的過度激活有關。在睡眠障礙患者中，多巴胺受體融合降低，病程與多巴胺結合力呈負相關[7]。

2.2 γ-GABA與睡眠障礙 現有研究結果數據提示，睡眠障礙患者各年齡段的GABA均低于或顯著低于正常值，即說明睡眠障礙的患者大腦的抑制功能在下降，皮質功能已紊亂[8]。現在研究者認為，僅僅提高大腦中GABA的水平就可以調節睡眠。治療睡眠障礙的臨床藥物現依然基于增強GABA的抑制作用[6]。國外有研究表明氨基乙磺酸作為GABA受體激動劑，具有促進睡眠的作用[9]。

2.3 谷氨酸與睡眠障礙 睡眠障礙有谷氨酸功能減低表現。在大鼠腦橋被蓋核區域微量注射左旋谷氨酸可導致快速動眼期睡眠和覺醒增加，并隨著注射劑量加大而出現覺醒時間延長，進一步證實了腦內谷氨酸含量上升與睡眠障礙有密切的關系[10]。此外，年齡對睡眠障礙患者的影響主要體現在谷氨酸的含量變化上。不同年齡段神經的遞質方差分析谷氨酸存在顯著性差異，>39～49歲谷氨酸最低，說明不同年齡段患者的大腦抑制和興奮功能是不同，可能與該年齡段社會壓力較大有關[11]。

2.4 5-HT與睡眠障礙 Python等[12]應用微透析研究發現，覺醒狀態下視前區細胞外5-HT水平高于慢波睡眠和異相睡眠時，在從慢波睡眠過度到異相睡眠的過程中，5-HT傳遞也在減少，這表明大腦視前區5-HT水平的變化與覺醒正相關。在敲除5-HT轉運體的對照組中，給予外源性5-HT合成抑制劑或5-HT1AR拮抗劑治療后，快動眼睡眠明顯抑制，睡眠結構改善，說明降低5-HT水平有助于改善睡眠。

3 神經遞質在睡眠障礙治療中的作用

3.1 藥物治療對神經遞質的作用 目前國外研究有氨基乙磺酸作為GABA受體激動劑，具有促眠作用。國內有實驗結果表明百合地黃湯溶液可通過多途徑、多靶點治療失眠有關的睡眠障礙疾病，對5-HT含量的調節作用最為明顯，但其作用機制尚不明確，有待進一步研究。目前尚無對多巴胺及谷氨酸調節的單一藥物的文獻報道。但現代醫學的鎮靜安眠藥，一種藥物只干預某一遞質，難以應對多種神經遞質同時的改變。例如,鎮靜劑和催眠藥物的中樞抑制作用GABA有治療失眠的患者取得了良好的效果,但是受試者是有限的,這表明單一增強促進睡眠的神經遞質并不是最好的方式解決所有的睡眠問題。所以，多種藥物的聯合應用可能是睡眠障礙的治療現狀。

3.2 物理治療干擾神經遞質的作用 重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以改善局部腦血流，提高大腦皮質興奮性。高頻rTMS能促進血漿谷氨酸和GABA升高，使其參與下丘腦的喚醒系統，維持行為覺醒，從而達到改善患者睡眠的目的[13]。

3.3 中醫治療對神經遞質的影響 針灸是我國傳統的中醫療法，可改善前額皮質單胺類神經遞質的含量[14]，通過上調海馬5-HT1AR、下調5-HT2AR表達來調整5-HT受體間的不平衡，達到治療睡眠障礙的效果。此外，目前激光針灸應用較為廣泛，其具有無創性、無痛性、治療參數可自主調節等優點。激光針灸是以激光為刺激源，激光穴位照射可降低多巴胺的含量，從而抑制覺醒、促進睡眠[15]。

睡眠是生命中最重要的生理學全過程之一，它能推動生長發育、緩解疲勞、恢復精力。睡眠有助于提高人體的免疫能力、提高人體的抵抗能力，與神經系統的完善和記憶力的存儲息息相關。針對少年兒童而言，睡眠是發育階段中人的大腦的基礎活動內容，高品質的睡眠有助于智商的發展趨勢，提高患兒的認知功能、自學能力及專注力，推動體能的生長發育。另外，多種多樣神經系統病癥可共病睡眠障礙，與睡眠障礙相互影響。因而，掌握患兒睡眠障礙以及病理學生理機制，有助于盡早發覺、盡早醫治，提高少年兒童睡眠障礙的診治水準，提高患兒的生活治療，降低共患其他神經系統疾病的發病率，利于兒童的健康成長。