異甘草酸鎂與復方甘草酸單胺治療藥物性肝損傷患者療效比較研究*

陳業京，陸清平，顧少穎

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是由藥物本身及其代謝產物對肝臟組織結構和功能的損傷作用或機體對藥物的特異性反應而引起的中毒性肝臟損害，占非病毒性肝病的35%左右[1,2]。DILI臨床主要表現為各種急慢性肝病，可出現肝區不適或疼痛、黃疸、惡心嘔吐等癥狀。有研究發現，在DILI患者肝損傷致病過程中長期伴隨的氧化應激作用可導致肝纖維化甚至肝硬化，嚴重時可發生肝功能衰竭，威脅生命安全[3,4]。目前，臨床治療DILI的方法包括停用一切損肝藥物或可疑藥物、解毒、護肝支持對癥治療。甘草酸制劑是當前用于抗炎和護肝治療的一線藥物。第四代甘草提取物異甘草酸鎂和第二代甘草提取物復方甘草酸單胺是臨床上最常用的兩種甘草酸制劑，具有改善DILI患者臨床癥狀、降低血清轉氨酶水平的功效[5-8]。本研究主要分析了應用異甘草酸鎂與復方甘草酸單胺治療DILI患者的臨床療效，并對血清肝纖維化和氧化應激指標變化情況進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2020年1月我院收治的DILI患者102例，男59例，女43例；年齡為21～70歲，平均年齡為(47.3±1.9)歲。體質指數(body mass index，BMI)為22～30 kg/m2，平均為(25.4±1.2)kg/m2。符合《藥物性肝損傷診治指南》[9]的診斷標準；納入患者為首次發病，用藥物后出現肝功能異常時間<3個月。其中應用抗結核藥物者34例，中草藥20例，抗真菌藥14例，抗生素19例，其他藥物15例。排除標準：合并嚴重的心、腎、肺、腦等臟器功能不全或自身免疫性疾病；病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他原因引起的肝損傷；合并全身急性感染性疾病；存在嚴重的低鉀血癥、高鈉血癥；血壓控制不良的高血壓患者；對本研究所使用的藥物過敏者；合并惡性腫瘤者；合并心理或精神疾病者。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，所有患者均停用一切可疑的損肝藥物，常規給予支持對癥治療。給予觀察組異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942)100 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注；給予對照組復方甘草酸單胺注射液(白求恩醫科大學制藥廠，國藥準字H22024329)40 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，連續治療14～28 d。

1.3 血清檢測 使用深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司提供的iChem-520全自動生化分析儀檢測血生化指標水平，包括谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)和總膽紅素(total bilirubin，TBIL)；采用放射免疫法檢測肝纖維化指標，包括層粘連蛋白(laminin，LN)、透明質酸酶(hyaluronidase，HA)、III型前膠原(procollagen-III，PC-III)和IV型膠原(collage Type Ⅳ，IV-Col，美國Roche公司)；采用ELISA法檢測氧化應激和細胞因子指標水平，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、一氧化氮(nitric oxide，NO，上海嵐派生物有限公司)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α，江西艾博因生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組DILI患者血生化指標比較 治療后，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血生化指標比較

2.2 兩組血清肝纖維化指標比較 治療后，觀察組血清HA、PC-III和IV-Col水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清氧化應激和細胞因子水平比較 治療后，觀察組血清SOD和NO水平顯著高于，而血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應發生率比較 觀察組DILI患者不良反應發生率為11.8%，與對照組的19.6%差異不顯著(P>0.05，表4)。

表2 兩組血清肝纖維化指標比較

表3 兩組血清氧化應激和細胞因子水平比較

表4 兩組不良反應發生率(%)比較

3 討論

DILI是指人體暴露于常規或大劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物及其代謝產物產生特異性反應而導致的肝臟損害，以中老年患者居多[10-12]。如及時診斷、及時停藥，及時處理，DILI患者一般預后良好，少數患者可因治療不及時或過激的免疫反應導致疾病進展為肝衰竭，病死率較高[13-15]。處理DILI患者以綜合性治療為主，除停用可疑藥物、清除肝損藥物、應用解毒劑以外，還應根據患者具體情況適當選擇抗炎護肝藥物治療[16]。作為臨床一線的抗炎護肝類藥物，甘草酸制劑具有抗炎活性強、肝臟靶向性高、起效快和應用廣等優勢，可在病因治療的基礎上輔助治療DILI患者[17]。本研究主要分析比較了應用異甘草酸鎂與復方甘草酸單胺治療DILI患者的療效。

本研究結果顯示，治療后觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組，說明異甘草酸鎂可有效改善DILI患者肝功能指標，發揮其肝細胞保護作用[18-21]。本研究，經異甘草酸鎂治療的觀察組患者血清ALT和AST水平顯著降低，與既往研究結果基本一致[22]。異甘草酸鎂的有效成分主要為 18α-異構體甘草酸，其藥物清除半衰期長達24 h，確保用藥后可長時間維持有效血藥濃度。同時，異甘草酸鎂可穩定肝細胞膜，有效清除氧自由基，改善肝細胞炎癥反應，加速肝細胞再生和修復進程，可顯著降低DILI患者血清ALT和AST等生化指標水平。

本研究結果顯示，治療后觀察組DILI患者血清HA、PC-III和IV-Col水平顯著低于對照組，說明異甘草酸鎂可有效抑制DILI患者肝纖維化進程。DILI患者肝臟內氧自由基清除障礙可引起肝細胞壞死，中性粒細胞的過氧化損傷將促進肝星狀細胞活化和細胞外基質生成，破壞了細胞膜的通透性，加速肝纖維化形成[23]。甘草類制劑是從中藥甘草中提取的有效成分，可在體內經肝臟、腸道細菌的酶類作用代謝為具有顯著抗肝毒性作用的甘草次酸[24,25]。現代藥理學研究結果顯示，甘草次酸可使皮質激素代謝酶失活，通過抑制酶活性，增強激素對氧化應激反應的抑制作用。復方甘草酸單胺主要成分為甘草酸單胺，對肝臟與固醇代謝酶具有較強的親和力，可阻止皮質醇和醛固酮滅活，使皮質激素樣作用增強，具有抗炎性反應、抗氧化應激和保護膜結構的作用[26,27]。本研究中，治療后觀察組血清SOD和NO水平顯著高于對照組，而血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組，提示異甘草酸鎂具有較好的抗炎和抗氧化應激作用。第四代甘草酸制劑異甘草酸鎂較第三代甘草酸制劑復方甘草酸單胺具有更強的抗炎、抗生物氧化應激、解毒、保護細胞膜等多種藥理學作用，可加快肝毒性藥物的代謝，促進其排出，同時可有效降低血清轉氨酶水平，減輕肝組織炎癥反應、壞死，進而抑制氧化應激反應，降低炎癥反應，達到抑制肝纖維化進程的作用。本研究結果顯示，觀察組DILI患者不良反應發生率為11.8%，與對照組的19.6%無顯著性差異，證實了異甘草酸鎂治療DILI患者無嚴重的不良反應發生，用藥安全。