FibroTouch 聯合GGT/PLT 比值對診斷乙型肝炎肝纖維化的臨床價值

張玉婷，施歡，李虤，沈波

(江西省宜春市人民醫院1.肝病科；2.肝膽外科，宜春 336000)

乙肝病毒感染在我國發病率較高， 隨著病情進展，極易發展為肝硬化，甚至肝癌[1]。 研究表明，肝臟瞬時彈性檢測技術及血清學診斷模型對乙肝肝纖維化有一定的診斷效能[2-5]。 本研究以肝穿病理結果為標準， 探討FibroTouch 聯合GPR 預測乙型肝炎肝纖維化的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究選取2017 年1 月至2019年7 月宜春市人民醫院收治的慢乙肝患者132例。 診斷標準：所有患者均符合《2015 年慢性乙型肝炎防治指南》，均經肝穿刺活組織檢查。 納入標準：肝穿病理證實為慢性乙型病毒性肝炎患者；排除標準：脂肪肝，甲、丙、丁、戊型肝炎，藥物性肝損傷，酒精性肝病，自身免疫性肝病，失代償期肝硬化，右上腹有創傷未愈合，孕產婦等患者。 所有患者均簽署知情同意書。

1.2 生化指標檢測 血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)用德國西門子2400 全自動生化儀檢測，外周血血小板(PLT)用日本SYSMEX 全自動血細胞分析儀檢測。

1.3 肝穿刺活組織檢查及肝組織病理學診斷 肝組織穿刺選擇16G 穿刺針，B 超定位確定進針位置及深度，根據B 超定位結果在床旁進行穿刺。 肝組織標本要求：肝組織1.5 cm 以上(至少包括3 個以上匯管區)，4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規切片，HE 及Masson 染色， 肝組織至少包含6 個匯管區。 病理診斷標準：參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》，纖維化分期為F0～F4，F0：無纖維化；F1：匯管區纖維性擴大，但無纖維間隔形成；F2：匯管區纖維性擴大，少數纖維間隔形成；F3：多數纖維間隔形成，無硬化結節；F4：肝硬化。 肝穿病理結果由2 位有經驗的病理醫生診斷。

1.4 診斷模型計算公式GPR=(GGT/正常值上限)×100/PLT(109/L)。 GGT 正常值上限為73 U/L。

1.5 FibroTouch 檢測肝臟硬度值 使用肝臟瞬時彈性成像儀(FibroTouch)對患者進行肝臟硬度值(LSM)測量，檢查時，患者仰臥位，右手抱頭，選擇右腋前線至腋中線7～9 肋間為檢測區域， 囑咐被檢查者平靜呼吸，連續有效檢測10 次，取中位數作為肝硬度值LSM(單位：kPa)，表示肝組織的纖維化程度。偏差值小于中值數據的1/3 及操作成功率＞60%時，被認為是有效的測量，此檢查由接受過專業培訓的醫生操作。

1.6 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件包對數據進行統計學分析。 計數資料比較采用卡方（χ2）檢驗,

計量資料采用（x±s），兩組間數據計量資料比較采用t檢驗，所得數據呈正態分布，多組間比較采用單因素方差分析，以肝組織病理結果為金標準，根據病理學纖維化程度分為F0～F4 五期。 相關性分析采用Kendalls tau-b、Spearman 和復相關系數。應用MedCalc 軟件分析受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)，比較LSM、GPR 及兩者聯合診斷預測肝纖維化分期的診斷效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 總共納入慢乙肝患者132例，其中，男性104 例，女性28 例。 見表1。

表1 基本情況

2.2 分析FibroTouch 檢測值LSM 與GPR 在肝纖維化各分期的差異 LSM 值在肝纖維化各分期中差異有統計學意義（P＜0.05），但在F0 與F1 分期差異無統計學意義（P＞0.05）；在F2～F4 分期中隨著隨肝纖維化程度加重逐漸升高， 差異有統計學意義 （P＜0.05）；Kruskal-Wallis 檢驗結果H=17.648，P=0.001 ，GPR 在不同肝纖維化分期差異有統計學意義； 經兩兩比較，GPR 在F1 與F2、F1 與F3、F1與F4 分期間差異均有統計學意義 （P=0.032，P=0.044，P=0.026）。 見表2。

表2 LSM 與GPR 各分期比較

2.3 FibroTouch、GPR 及兩者聯合與肝纖維化分期之間的相關性分析

2.3.1 FibroTouch、GPR 與肝纖維化分期之間的相關性分析 GPR 與肝纖維化分期、LSM 與肝纖維化分期用Kendalls tau-b 相關分析，LSM 與GPR 用Spearman 相關性分析，GPR 與肝纖維化分期呈正相關(rs=0.248，P＜0.001), LSM 與肝纖維化分期呈正相關(rs=0.408，P＜0.001), LSM 與GPR 呈正相關(rs=0.485，P＜0.001)。

2.3.2 FibroTouch 聯合GPR 與肝纖維化分期之間的相關性分析 LSM 聯合GPR 與肝纖維化分期間的相關性分析用復相關系數分析，LSM 聯合GPR與肝纖維化分期間呈正相關(R=0.563，P＜0.001)。

2.4 FibroTouch、GPR 及兩者聯合診斷對肝纖維化分期的ROC 曲線分析 LSM 與二者聯合(LSM 聯合GPR)預測肝纖維化各分期的診斷效能差異無統計學意義(Z 值分別為0.182，0.224，0.342,0.879，P值分別為0.8559，0.8224，0.7326，0.3794)；LSM 與GPR 預測肝纖維化F≥1 期、F≥2 期、F≥4 期的診斷效能差異無統計學意義 (Z值分別為0.731，1.291，1.841，P值分別為0.4647，0.1986，0.0657)，但在F≥3 期LSM 預測肝纖維化診斷效能高于GPR，差異有統計學意義(Z=3.061，P=0.0022)，LSM聯合GPR 預測肝纖維化分期的診斷效能高于單一GPR，差異有統計學意義(Z=3.168，P=0.0015)。 見圖1～4 及表3。

表3 LSM、GPR 在乙肝肝纖維化的ROC 曲線分析

圖1 預測肝纖維化≥F1 的ROC 曲線

3 討論

眾所周知， 慢乙肝可從肝纖維化進展至肝硬化，甚至肝癌，大量研究表明肝纖維化是一種動態過程[6-7]，若能提前干預及治療，可防止病情惡化進展。 故早期評估肝纖維化分期對病情進展起著極其重要的作用。 目前肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的金標準，研究表明因其有創性操作、并發癥及難以重復等導致其在臨床開展較少， 從而耽誤治療時機，加劇病情進展[8-9]。 而無創診斷技術逐漸取代肝穿活檢術成為近年的研究熱點[10-11]。 因此，無創診斷方法對于診斷肝纖維化尤為重要。

肝臟瞬時彈性成像技術主要有FibroScan 和FibroTouch，FibroTouch 是我國清華大學聯合中國海斯凱爾公司近年研發的具有獨立自主產權的瞬時彈性成像結合二維影像技術的國產肝纖維化檢測儀。 FibroTouch 相對于FibroScan，在彈性成像的同時增加了超聲引導定位功能， 而且采用寬頻探頭，提高檢測的準確性、成功率和效率，更符合臨床的需求。 國內外相關研究表明GPR 是預測乙肝肝纖維化無創診斷較好的血清學標志物[12-17]。 本研究分析了LSM、GPR 與肝纖維化分期間的相關性，結果表明，GPR 與肝纖維化分期呈正相關 (rs=0.248，P<0.001), LSM 與肝纖維化分期呈正相關(rs=0.408，P<0.001), LSM 聯合GPR 與肝纖維化分期呈正相關(R=0.563，P<0.001)，LSM 聯合GPR 與肝纖維化分期相關系數更高，故LSM 聯合GPR 與肝纖維化分期間相關程度更高。 本研究結果表明，FibroTouch 聯合GPR 可作為乙肝肝纖維化無創診斷的手段，單獨診斷效能有限，因不同診斷模型受不同因素影響， 上述無創診斷方法聯合應用預測肝纖維化價值應進一步探討。

圖2 預測肝纖維化≥F2 的ROC 曲線

圖3 預測肝纖維化≥F3 的ROC 曲線

圖4 預測肝纖維化≥F4 的ROC 曲線

沈崔琴等[18]研究分析260 例慢乙肝患者，GPR、LSM 值、FIB-4 和APRI 均對診斷慢乙肝S≥2 期和S4 期準確性較高，FibroTouch 和GPR 可作為診斷慢乙肝肝纖維化的無創指標。趙文等[19]研究分析了337 例慢性肝病患者， 提示FibroTouch 聯合GPRI、FIB-4 和APRI 可減少肝穿活檢的需求，能有效診斷肝纖維化。 黃春明等[20]研究提示FibroScan與GPR 聯合診斷慢乙肝肝纖維化(F≥3) 具有優勢。 本研究結果顯示，FibroTouch 與二者聯合預測肝纖維化各分期的診斷效能相當； 在F≥3 期FibroTouch 與GPR 聯合預測肝纖維化分期的診斷效能高于GPR(Z=3.168,P=0.0015)。Zeng 等[21]研究認為，FibroScan 與GPR 聯合預測顯著肝纖維化診斷效能高于GPR，雖然肝彈性成像儀器不同，但本研究與Zeng 的研究結果相似。 本研究為預測乙肝肝纖維化提供無創診斷技術， 以適應減少肝穿刺的要求。

本研究存在病例數偏少、FibroTouch 檢測的偏差、肝穿刺的取樣誤差等不足，這些因素均可能影響研究結果。

綜上所述，FibroTouch 為診斷乙肝肝纖維化提供迅速有效的無創檢測技術。 FibroTouch 與GPR聯合預測乙肝肝纖維化分期在F≥3 期的診斷效能高于單一GPR。 FibroTouch 與GPR 聯合檢查可提高肝纖維化無創診斷效能。 根據統計分析結果，在后期研究中應增加F≥3 期及早期肝硬化患者病例數或者開展多中心臨床研究進一步提高其二者聯合的診斷效能。