川崎病與流感病毒感染的臨床相關性探討

許敏， 吳曉云， 劉春榮

川崎病是最常見的全身性免疫性血管炎性疾病，典型川崎病主要包括發熱、皮疹、楊梅舌、淋巴結腫大、手足硬腫、脫皮等表現，它可引起全身性多臟器的損害，最主要的是冠狀動脈損害，最初由日本科學家川崎富首次報道，近年來對川崎病的病因及發病機制仍不明確，研究表現，多種病原體如細菌、支原體、EB病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒等對川崎病的發生起一定作用[1-4]。目前研究表明，感染因素能夠通過增強其遺傳易感性進而促進川崎病的發生。日本、韓國、英國等多個國家的研究發現流感病毒是川崎病發生的因素之一[5]，而報道多以個案報道為主[6-7]，缺乏大樣本的臨床研究，而我國對這方面的報道較少，本研究通過回顧性分析研究探討流感病毒與川崎病發生的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年6月至2019年12月我院住院治療的川崎病患兒57例，依據是否合并流感病毒感染分為觀察組19例和對照組38例。觀察組均為流感病毒抗原陽性，包括流感A病毒、流感B病毒、副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型；其中男9例，女10例；年齡1～5歲，平均(2.6±0.9)歲。對照組均為流感病毒抗原陰性，其中男18例，女20例；年齡1～5歲，平均(2.5±1.1)歲。兩組患兒性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《諸褔棠實用兒科學》第7版中關于川崎病的診斷標準[8]。

1.3 納入標準 (1)符合川崎病的診斷標準；(2)年齡1～5歲；(3)患兒家屬知情同意，本研究獲禹城市人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.4 排除標準 (1)血液系統疾病；(2)猩紅熱、EB病毒感染、敗血癥、類風濕性關節炎、麻疹、藥物過敏等非川崎病的急性出疹性疾?。?3)患有先天性心臟病或其他基礎性疾病。

1.5 研究方法 患兒入院后第2天清晨空腹采血查血常規、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉、肝功能[丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT),天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]、心肌酶譜[肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)]等，記錄發熱時間、住院時間、有無皮疹、淋巴結腫大、楊梅舌、指趾端硬腫等表現，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)使用時間及劑量，并行心臟彩超檢查了解冠狀動脈有無擴張。冠狀動脈擴張的診斷標準：<3歲冠脈內徑≥2.5 mm，3～5歲冠脈內徑≥3 mm。冠狀動脈瘤：冠脈內徑>4 mm。首次IVIG無反應型是指川崎病患兒接受IVIG治療后36 h體溫仍≥38 ℃，或熱退后2～7 d或2周內再次發熱，并除外繼發感染。

2 結果

2.1 兩組臨床表現比較 所有患兒均有發熱，時間均>5 d，觀察組平均發熱時間(11.7±5.5)d，高于對照組(8.2±2.7)d，差異有統計學意義(t=3.201，P<0.05)。觀察組患兒出現皮疹者16例，其中4例患兒皮疹呈一過性皮疹，楊梅舌17例，淋巴結腫大14例，指趾端硬腫14例；對照組患兒出現皮疹者30例，楊梅舌32例，淋巴結腫大34例，指趾端硬腫29例。兩組患兒的臨床癥狀比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 實驗室檢查結果比較 本研究中發現觀察組血沉、CRP、ALT、CK-MB水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組白細胞計數、血紅蛋白、中性粒細胞比例、AST水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒主要實驗室檢查結果比較

2.3 治療及轉歸 所有患兒入院后均給予IVIG沖擊聯合阿司匹林口服治療，觀察組早期應用磷酸奧司他韋口服，觀察組中共有18例應用IVIG沖擊治療后熱退，其中12例予第1次IVIG 2 g/kg沖擊治療后熱退，4例予第2次IVIG 1 g/kg沖擊治療后熱退，2例予第3次IVIG 1 g/kg沖擊，另外1例加用甲潑尼龍2 mg/kg后熱退，首次IVIG的無反應率為36.8%(7/19)，平均住院時間為(8.5±2.6)d。對照組中所有患兒均予IVIG沖擊治療后熱退，其中34例予1次IVIG 2 g/kg治療后熱退，2例予第2次IVIG 1 g/kg沖擊治療，2例予第3次IVIG 1 g/kg沖擊，首次IVIG的無反應率為10.5%(4/38)，平均住院時間為(7.0±1.7)d，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.069，t=2.594，P<0.05)。觀察組冠脈擴張者5例，冠脈瘤1例，冠狀動脈損害發生率為31.6%(6/19)。對照組冠脈擴張者1例，冠脈瘤1例，冠狀動脈損害發生率為5.3%(2/38)，觀察組明顯高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=5.253，P<0.05)。

3 討論

川崎病的發生目前認為是遺傳、環境、免疫多因素作用的結果，外界感染性因素通過促進體內免疫系統的激活，進而促進川崎病的發生，針對多種病原體的研究報道居多[9]，流感病毒屬于正黏病毒科RNA病毒，具有傳染性強、發病率高、傳播速度快等特點。以每年的12月份至次年3月份為流感病毒的高發季節，人群普遍易感，但因兒童自身免疫力弱，因此在兒童中的發病率及病死率遠高于成人，且年齡越小，病情相對越嚴重，主要表現有發熱、寒戰、乏力、全身肌肉酸痛等，而在嬰幼兒期癥狀多不典型，多表現為拒奶、嗜睡、精神欠佳等，多數患兒并發支氣管炎、肺炎等呼吸系統并發癥。重癥病例多見于有基礎疾病的患兒，病情發展迅速，急性高熱，體溫常達39 ℃及以上，短期內出現呼吸困難、低氧血癥、呼吸窘迫綜合征、感染性休克等表現，甚至死亡。

川崎病的表現同急性感染類似，表現為發熱、淋巴結腫大、感染指標升高等，也進一步說明了感染因素可能參與川崎病的發病過程。研究表現流感病毒除引起呼吸道癥狀外，還可以激活體內炎癥因子，如干擾素、腫瘤壞死因子等，引發機體的炎癥風暴，引起自身免疫炎癥反應，從而破壞血管內皮細胞，導致冠狀動脈損傷，甚至是冠狀動脈瘤的發生，因此流感病毒可能是引起川崎病冠狀動脈損傷的直接因素之一。Joshi等[10]首次報道了1例5歲川崎病患兒合并流感病毒A感染，Jackson等[11]也報道了流感B病毒與川崎病的發生有一定相關性。國外多項研究發現流感疫苗可能是川崎病發生的促發因素之一。而我國Wang等[12]報道了1例不典型川崎病合并流感病毒A(H1N1)的研究，因此川崎病的發生與流感病毒感染可能存在一定的相關性[13]。

流感病毒的流行具有一定的季節性，以每年的春夏季居多，而大量流行病學研究表現川崎病的發生與流感具有相似的季節性[14]，流感病毒以呼吸道傳播為主，因此最初以呼吸系統表現為主，引起宿主細胞的變形、壞死等，從而引起呼吸道黏膜水腫、分泌物增多，表現為鼻塞、流涕、噴嚏、咳嗽、發熱等呼吸道表現為主，流感病毒進入體內可引起多臟器損害，如心臟、肝臟、腎臟等，出現嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛、乏力等表現。研究表明在肝臟、腎臟等組織存在流感病毒相似的抗原，流感病毒感染時可促進相應抗體的產生，抗原抗體形成免疫交叉反應，從而使相應臟器發生病理性改變。本研究中發現川崎病合并流感病毒感染者比未合并流感病毒者，肝功能、心肌酶的損害發生率高，提示流感病毒感染可能是川崎病發生肝功損害、心肌損害的原因之一，具體機制有待進一步研究。

CRP、血沉均為機體的特異性炎癥指標，當機體處于感染時，體內的炎癥反應增強，兩者會升高，多個研究表明，CRP、血沉增快是川崎病的早期診斷指標，在本研究中發現，川崎病合并流感病毒感染者，CRP、血沉數值更高，提示流感病毒可能通過免疫反應釋放炎癥因子，進而促進川崎病的發病進程。在本研究中發現川崎病合并流感病毒感染者發熱時間更長，提示炎癥反應強，支持此推斷。研究表明，流感病毒能夠誘導細胞分泌大量促炎因子及趨化因子，如白細胞介素-1、干擾素、腫瘤壞死因子等[15]，從而誘導機體的免疫反應，進一步導致炎癥因子的瀑布樣釋放。又研究表明腫瘤壞死因子大量釋放可引起冠脈損傷，嚴重者導致冠脈瘤的發生[16]。Jordan-Villegas等[17]研究表明，川崎病合并呼吸道病毒感染的冠狀動脈損害的發生率較高，而IVIG的及早應用能夠抑制炎癥因子的表達，顯著降低冠狀動脈損害的發生率，因此川崎病的早期識別顯得尤為重要。本研究中也發現川崎病合并流感病毒感染者冠脈損傷的發生率高于不合并流感病毒感染者，與文獻報道相符。分析原因一是考慮與流感病毒本身促進機體炎癥反應有關，二是流感病毒使得機體對IVIG無反應的發生率更高，進而促進冠脈損傷。有文獻報道，由于感染因素的存在，使得機體自身免疫反應高度活化，炎癥因子大量釋放，IVIG的使用量相對偏少，通過增加IVIG的使用量可抑制免疫反應，本研究中也證實了，追加IVIG使用量可使94.7%川崎病合并流感及100%不合并流感患兒熱退，僅1例無效，用糖皮質激素治療。

目前丙種球蛋白仍是川崎病的一線治療藥物，它能夠抑制機體的免疫反應，減輕血管內皮的損害，有效預防冠脈擴張的發生[18]。Hong等[19]研究表明，IVIG能夠增強流感病毒H1N1抗原結合的可交叉反應抗體數量，抗原抗體結合進而滅活H1N1，因此IVIG對于神經氨酸酶抑制劑抵抗或免疫缺陷的H1N1感染的患兒治療尤為重要。流感早期應用神經氨酸酶抑制劑效果較好，對于長期發熱的流感患兒，應注意合并川崎病的可能，盡早應用丙種球蛋白。阿司匹林用于川崎病的常規抗血小板聚集治療，但用于流感患者可能誘發Reye綜合征[20]，主要表現為在前驅病毒感染的基礎上出現嘔吐、意識障礙和驚厥等腦征表現。本研究中所有川崎病合并流感患兒均給予阿司匹林以30～50 mg/kg，熱退48～72 h后減量為3～5 mg/kg，所有患兒均未發現Reye綜合征，但因病例數較少，阿司匹林能否安全使用，有待進一步的研究。

綜上所述，川崎病的發生可能與流感引起的免疫功能紊亂有關，但流感能否引發川崎病尚不明確，早期預防及治療流感能否阻止川崎病的發病仍待進一步的研究。