肥胖與靜脈血栓栓塞癥的研究進展

陳思旭 鄧毅書

作者單位：650000 云南 昆明，云南大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)兩種疾病的統稱，兩種疾病直接相互關聯，是同一疾病的兩個不同階段的兩種臨床表現[1]。近年來，我國的VTE發病率呈逐年上升的趨勢，VTE的診斷例數較20年前增長了10至30倍[2]。肥胖是VTE的繼發性危險因素之一，同時肥胖還與VTE的治療、預后等相關。2019年我國成年人肥胖比例約16.4%，成年人肥胖比例逐年增加[3]。故在VTE的預防、診斷、治療過程中肥胖都是必須考慮的因素。本文將就肥胖與靜脈血栓栓塞癥之間的關系作一綜述。

肥胖與VTE的發病

肥胖作為VTE的危險因素，通過靜脈血液瘀滯、靜脈系統內皮損傷、血液高凝狀態三方面增加VTE的發病風險。肥胖者的慢性腹內壓(intra-abdominal pressure)增高和股總靜脈血流速下降，增加了靜脈回流受限的風險，從而增加了VTE的患病風險[4]。 正常的血管內皮細胞可通過血栓調節蛋白(Thrombomodulin，TM)和組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)來實現抗凝血的特性，并可產生組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator，t-PA)激活纖溶系統[4]。同時正常血管內皮細胞可通過與二磷酸腺苷酶CD39和CD73的表面接觸及前列環素(prostacyclin，PGI2)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成和釋放的調節，達到抗血小板特性[5]。失調的脂肪細胞可誘發炎癥細胞的聚集及促進分泌炎癥因子和脂肪因子，并維持這種慢性低度炎癥反應，對血管內皮細胞造成損傷。與此同時肥胖的病人的血管內皮細胞的抗氧化反應會相應下降，導致血管內皮細胞的進一步受損[6]。De Pergola等研究表明，血小板活化標志物會在肥胖人群中增加，這反映了體內血小板和內皮細胞的持續活化，使得肥胖者處于血液高凝狀態[7]。血小板源性微顆粒(platelet-derived microparticles，pDMP)是由剪切應力或激動劑激活的血小板釋放的直徑小于0.1 μm的小膜囊。因此，pDMP被認為是血小板活化的指標。目前pDMP已被證明發揮促炎癥和促血栓作用，可能促進血管粥樣硬化及血栓反應的進展[8]。研究報道，與年齡匹配的非肥胖人群相比，肥胖人群的循環pDMP水平升高，與BMI、腰圍和脂肪組織質量呈正相關，反映了相較于非肥胖人群，肥胖人群處于血小板激活狀態[9]。在Tsai等的一項血栓栓塞病因學縱向調查研究中，肥胖個體(BMI=30～35 kg/m2)的靜脈血栓栓塞發病率為2.01 / 1000人年，而BM非肥胖的人群的靜脈血栓栓塞發生率為0.83/1000人年[10]。Abdollahi等的血栓與止血研究顯示在BMI>30 kg/m2的人群中，其VTE的發病風險是BMI正常者的2倍[11]。Paul等的研究報告表示肥胖人群中DVT的相對危險度為2.5,PE的相對危險度為2.21[12]。相關研究表明肥胖對40歲以下人群的VTE發病風險影響最大，其相對危險度為5.19[13]。在西班牙人群中，Vayá等人2011年的研究發現平均年齡為44歲的患有代謝綜合征的個體增加了靜脈血栓栓塞的風險[14]。2019年Movahed等人的一項回顧性隊列研究顯示，肥胖人群的PE病人住院率高于非肥胖人群的PE病人住院率，肥胖的流行率與PE患者的住院率成正相關[15]。肥胖人群的首次VTE的發病風險是正常人群的2～3倍，體重指數(BMI)每增加10 kg/m2，靜脈血栓栓塞復發的風險增加24%[16]。

綜上所述，肥胖對VTE的發病的影響是多方面的。肥胖者會因為組織的擠壓影響靜脈回流。最新研究顯示脂肪組織可產生持續性的慢性炎癥，并進一步破壞血管內皮細胞。相關實驗證明，相較于非肥胖者，肥胖者血液中的血小板評價指標——pDMP水平會更高，這表明肥胖者的血液處于一個高凝狀態。與此同時，目前的各項的流行病學調查顯示肥胖會增加VTE的發病風險。這些研究結果在VTE發病的機制及流行病學等方面均支持肥胖作為VTE的危險因素。

肥胖與VTE的治療

在VTE的治療過程中，患者的體重影響著抗凝藥物的種類和劑量選擇。同時肥胖也影響著抗凝藥物的逆轉。

一、肥胖與VTE的抗凝治療

在過去的10年中，直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants,DOCAs)在我國VTE病人抗凝藥物中處方占比逐年上升[17-18]。目前CHEST的靜脈栓塞治療指南、ASH的靜脈血栓栓塞管理指南、中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南，建議首選DOACs作為VTE的首選抗凝藥物[19-21]。但肥胖患者目前是否適合首選DOACs作為VTE抗凝藥物，目前仍無大規模的臨床試驗，在多個推薦使用DOACs的關鍵臨床研究中，均未納入大量肥胖者。2016年國際血栓和止血學會發布的指南，不建議在病態肥胖患者中使用DOACs抗凝治療[22]。肥胖患者的高人體脂肪比和相較于正常人更大的內臟器官，導致肥胖患者使用DOACs會導致表觀分布容積(Vd)和清除率的不同于正常人[23]。肥胖患者腎臟體積的增加會導致DOACs清除率的增加，而體脂的增加會增加藥物的Vd，兩者的作用下，可能會導致DOACs的藥效降低，可能增加復發性VTE的發病率。為了保持藥效增加DOACs使用劑量可能會導致出血性并發癥等相關副作用的風險增加[24]。但上述均為理論推測，相當數量的獨立臨床研究結果卻顯示DOACs在肥胖患者中的不良事件的發生率與傳統抗凝藥物相似。2019年Kushnir等的一項回顧性隊列研究納入了366名病態肥胖(BMI≥40 kg/m2)的VTE患者，研究結果示阿哌沙班、利伐沙班和華法林組的復發性VTE發生率相似，分別為：2.1%、2.0%、1.2%，P值=0.74，大出血發生率也相似，分別為：2.1%、1.3%、2.4%，P值=0.77[25]。Coons等的另一項回顧性隊列研究納入了632名體重大于100 kg并小于300 kg的VTE患者，結果顯示DOACs組和華法林組的復發性VTE發生率，分別為6.3%、6.4%，P值=0.93，無顯著差異，出血性并發癥發生率分別為1.7%、1.2%，P值=0.31，無顯著差異[26]。Spyropoulos等的臨床研究納入2890名病態肥胖的VTE患者，結果顯示利伐沙班組和華法林組VTE復發與出血風險相似，利伐沙班組的平均總醫療費用每人每年比華法林組低2,829美元[27]。對于肥胖病人抗凝治療高劑量與標準劑量之間的有效性和安全性的差異，目前的研究中并沒有給出統一的意見[28-29]。

二、肥胖與VTE的溶栓治療

高危性PE具有極高的死亡風險，全身性溶栓被廣泛認為是無禁忌癥患者的一線治療[30]。因為體重對劑量調整的療效和隨著藥物劑量增加而導致的出血性并發癥的不確定性，是肥胖患者溶栓治療過程中的一項挑戰[31]。2020年Samaranayake等在澳大利亞昆士蘭三家醫院進行了一項多中心病例對照研究，該研究納入了15名體重>120 kg或BMI>40 kg/m2接受溶栓治療的病人(病態肥胖組)，及15名非肥胖接受溶栓治療的病人(對照組)。 實驗結果顯示30天內病死率，病態肥胖組為13.3%、對照組6.7%；主要或臨床相關出血率，病態肥胖組為13.3%,對照組為26.7%；病態肥胖組的平均住院時間高于對照組(中位數分別為11天和7天)；12個月內的全因死亡率相似，病態肥胖組為20%，對照組為13.3%[32]。實驗結論表示與非肥胖患者相比，常規劑量的溶栓在病態肥胖患者中似乎有相似的療效和出血率，但因為實驗樣本量少，得出的結論并無強說服力[32]。

三、肥胖與華法林的抗凝逆轉

華法林廣泛的用于臨床抗凝治療，是目前國內目前臨床最常用的抗凝藥物，是VTE抗凝治療中最具有代表性的藥物[17]。華法林的抗凝過程中，出血性并發癥，時有發生，可選擇維生素K、人凝血酶原復合物(PCC)和新鮮冰凍血漿(FFP)進行抗凝逆轉。維生素K是脂溶性的，這一特性使得維生素K容易分布到人體組織中。但Shea等通過實驗研究提出維生素K的人體分布可以被脂肪組織阻礙，從而導致體內含脂肪高的人其維生素K的血藥濃度比正常人群低。除用藥途徑、劑量和基線INR外，肥胖可能影響維生素K對華法林抗凝逆轉[33]。但同時也存在不同的看法，Whitworth等的一項單中心回顧性隊列研究，對84名使用維生素K逆轉華法林的肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)和131名使用維生素K逆轉華法林的非肥胖患者。在維生素K給藥后72小時內，70%和69%的肥胖組和非肥胖組分別實現了華法林完全或部分逆轉(P 值=0.904)，研究結果表明，肥胖與使用維生素K后72小時內華法林逆轉的可能性降低無顯著相關[34]。PCC目前已被多個指南推薦為有效的華法林抗凝逆轉劑，特別是在華法林誘發的顱內出血的抗凝逆轉中[35]。在McKinney等的回顧性隊列研究中顯示，肥胖與INR逆轉率顯著降低相關，在接受PCC治療的肥胖患者中4小時內INR達到1.4或以下的比例，明顯低于非肥胖患者[36]。上述實驗研究表明在肥胖患者中抗凝逆轉可能相較于非肥胖患者會面臨更多的挑戰。

目前各個實驗研究表明，肥胖與VTE患者的抗凝、溶栓、抗凝逆轉等均相關。臨床上的各大指南在對于肥胖VTE患者是否可首選DOACs抗凝，均未給出明確的指導意見。同時目前部分專家認為肥胖VTE患者的抗凝治療因Vd和清除率與正常人不同需增加抗凝藥物劑量，從而導致出血風險的增加，但目前的回顧性研究中肥胖VTE患者與非肥胖VTE患者抗凝后的并發癥的發生率相似。在VTE患者的溶栓治療中，肥胖者與非肥胖者的療效與出血風險相似，但支持該觀點的臨床試驗所納入的患者數量少，并不具有強說服性。在肥胖VTE患者的抗凝逆轉中，目前的試驗表明肥胖者的療效會差于非肥胖者，可能在肥胖VTE患者的抗凝逆轉中需調整藥物劑量。

肥胖與VTE的病死率

肥胖與VTE的發病率雖然呈正相關，但肥胖與VTE的病死率之間的關系卻存在爭議。目前部分專家認為與冠狀動脈疾病、慢性心力衰竭、終末期腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病等疾病一樣，在VTE的疾病進展過程中也存在“肥胖悖論”，即肥胖對已確診VTE的患者存在未知的保護機制，而導致肥胖患者的死亡率及大出血、復發性VTE的低于非肥胖患者[37]。2020年Giorgi-Pierfranceschi等的一項回顧性隊列研究中觀察到病態肥胖患者相較于正常體重患者有相當的生存優勢。該研究共納入病態肥胖患者1642名，正常體重患者14848。其中，其中病態肥胖組患有癌癥的患者245人，正常體重組1397人。在癌癥患者中，44例(18.0%)病態肥胖患者和1377例(32.8%)非肥胖組患者在抗凝期間死亡。在沒有癌癥的人中，病態肥胖組44人(3.1%)死亡，非肥胖組601人(5.6%)死亡。與正常體重患者相比，病態肥胖患者抗凝期間的死亡風險大約低三分之一[38]。Keller等的研究納入了345,831名VTE住院患者，其中51226名患者在住院期間死亡,肥胖患者的死亡率為10.9%，正常體重患者死亡率為15.2%，肥胖患者住院期間死亡率比正常體重患者低三分之一[39]，結果與Giorgi-Pierfranceschi等的研究結果一致。喬力松等對2009年至2017年北京醫院收治的372名VTE患者的回顧性隊列研究中也顯示正常體重的患者病死率也明顯高于超重及肥胖患者[40]。關于“肥胖悖論”的產生的機制，Chowdhury等曾提出病理生理學假設，認為肥胖患者的右心室質量和右心室體積均大于非肥胖患者，這些右心室的變化使肥胖患者相較于非肥胖者能更好的應對右心室后負荷的急性增加。且左心室肥大是肥胖患者的另一常見癥狀，左室體積增大和間隔肥大，對間隔彎曲和隨后的阻塞性休克有保護作用[37]。

雖然上述研究均支持“肥胖悖論”，認為VTE患者中肥胖者的死亡率低于正常體重者，但是均為回顧性隊列研究，存在一些局限性。其中肥胖對于VTE存在的具體的保護機制目前的研究并不完善，甚至有部分專家對“肥胖悖論”的存在持反對意見。

小 結

肥胖與VTE的發病、治療、預后之間有著緊密的聯系。作為VTE發病的繼發性危險因素，與發病風險呈正相關性。但肥胖對于VTE的發病機制是多方面的，故仍有待進一步研究，肥胖是否作為VTE的獨立危險因素也需進一步的臨床試驗的驗證，應進行針對中國人群的大規模的流行病學調查。

在肥胖患者中抗凝藥物的高劑量和標準劑量的安全性和有效性的比較，目前仍缺乏大規模的臨床試驗。DOCAs在多個指南雖被建議應謹慎用于肥胖患者，但是近年來越來越多研究結果表明DOCAs的有效性和安全性與傳統口服抗凝藥無顯著差異，這一建議目前也存在著諸多爭議。未來的相關研究中，應盡量把肥胖患者作為實驗亞組，并增加實驗對象數量，以便對肥胖者與非肥胖者的用藥劑量給予明確的指導。

VTE的“肥胖悖論”雖然被國內外多個研究驗證存在，但均存在一定的缺陷，例如選擇偏倚等，對于肥胖悖論的機制研究尚缺乏。VTE的“肥胖悖論”的存在與否仍需更多的臨床研究驗證以進一步明確。希望未來的研究能夠探索肥胖人群與非肥胖人群的左右心室的相互作用，以幫助解釋這一所謂的“肥胖悖論”。