康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療重度NPDR 合并DME 的療效評估

馮曉娜，沙翔垠，李乃洋

1.廣州醫(yī)科大學(xué)，廣東廣州 511495；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，廣東廣州 510260；3.中山市人民醫(yī)院眼科，廣東中山 528404

當(dāng)今，我國糖尿病(DM) 患病率居世界首位，且逐年遞增，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管作為靶器官之一，可造成糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）[1-3]。目前治療糖尿病性黃斑水腫（DME） 的主流療法包括全視網(wǎng)膜激光光凝（PRP）、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療；PRP 作為治療并控制DME 進(jìn)展的常用方法， 可降低50%NPDR 患者視力嚴(yán)重喪失的可能,但有部分患者仍得不到明顯改善；既往研究已證實(shí)：VEGF 作為內(nèi)源性介導(dǎo)因子，通過調(diào)節(jié)血管滲透性，而發(fā)揮作用，是促發(fā)DME 的主要因素； 抗VEGF 藥物， 在治療DME上，對患者損傷小、療效顯著，成為臨床上研究的熱點(diǎn)[4-5]。 但單純的抗VEGF 治療，藥物半衰期短，需不斷重復(fù)手術(shù)給藥，重復(fù)玻璃體腔注射誘發(fā)眼內(nèi)炎、眼壓過高等風(fēng)險(xiǎn)； 抗VEGF 與視網(wǎng)膜激光光凝兩者聯(lián)合治療，相互彌補(bǔ)不足，有望更長期有效改善視力，維持病情穩(wěn)定。 因此， 該研究選取2018 年5 月—2019 年12 月中山市人民醫(yī)院眼科收治的70 例患者為研究對象， 以探討玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP 治療DME 的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)過中山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 患者及其家屬對該研究知情，簽署知情同意書。選取該院收治的70 例（80 眼）DME 患者。 據(jù)2014 年我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[6]，對于符合條件的研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字均等分組的方法分為兩組，35 例40 眼患者納入聯(lián)合組，其中男23 例，女12 例；平均年齡（60.83±8.01）歲；平均糖尿病病程（10.13±2.12）年；平均黃斑水腫病程（8.19±1.21）個(gè)月。 35 例40 眼納入PRP 組， 其中男21 例， 女14 例； 平均年齡（61.62±7.96）歲；平均糖尿病病程（9.95±2.38）年；平均黃斑水腫病程（8.26±1.19）個(gè)月。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2 型糖尿病患者，經(jīng)系統(tǒng)治療，血糖控制平穩(wěn)>3 個(gè)月，餐后2 h 血糖≤8.0 mmol/L、空腹血糖≤6.5 mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%；②經(jīng)眼底檢查、眼底相干光層析血管成像(OCTA） 檢查確診為重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變； ③黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度超過300 μm。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①導(dǎo)致黃斑水腫的其他眼部疾病者；②伴有黃斑前膜、黃斑新生血管、黃斑部瘢痕形成、黃斑裂孔、 黃斑變性等眼底疾病者； ③屈光間質(zhì)混濁、有玻璃體手術(shù)指征的眼部疾病，隨訪期間因病情變化需行玻璃體手術(shù)的患者者； ④曾接受過玻璃體腔注藥治療、全視網(wǎng)膜激光光凝治療者；⑤嚴(yán)重肝腎疾病、存在眼內(nèi)注藥禁忌證者；⑥依從性不佳，血壓、血糖控制不佳等者。

1.3 方法

玻璃體腔康柏西普注射： 取仰臥位, 術(shù)前10 min愛爾凱因滴眼液結(jié)膜表面麻醉,1% 聚維酮碘消毒,鋪無菌孔巾,上開瞼器,沖洗結(jié)膜囊，于角膜緣后4 mm垂直鞏膜進(jìn)針，注入康柏西普（生產(chǎn)批號201812b34，規(guī)格：0.2 mL/支） 0.05 mL 注射后以無菌棉簽輕壓注射點(diǎn)30 s， 術(shù)后使用妥布霉素地塞米松眼膏涂布在結(jié)膜囊內(nèi)，輔料遮蓋，術(shù)畢。

PRP： 復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，愛爾凱因滴眼液結(jié)膜表面麻醉, 采用美國NOVUS varia 固體多波長眼底激光儀, 進(jìn)行PRP, 分3 次完成, 每次間隔7～10 d；參數(shù)設(shè)置：波長532 nm，功率在100～200 mW,光斑直徑150～200 μm, 曝光時(shí)間0.1～0.15 s, 每兩個(gè)光斑之間間隔一個(gè)光斑直徑,能量從小開始，逐漸加大，直至出現(xiàn)1 級光斑反應(yīng)；光凝范圍: 光凝范圍向后距視盤1 個(gè)視盤直徑， 距黃斑中心凹顳側(cè)2 個(gè)視盤直徑，上下以血管弓為界，向前至赤道部或略超過赤道；完成視網(wǎng)膜激光治療后，使用左氧氟沙星點(diǎn)眼，預(yù)防感染。

聯(lián)合組在玻璃體腔注藥后14 d， 行PRP， 在1月后注射第2 次，2 月后注射第3 次，3 次注射方法和劑量均相同，隨訪6 個(gè)月，分析相關(guān)指標(biāo)，以確定是否需進(jìn)一步治療。 所有治療均由同一名眼科專科醫(yī)師完成。

1.4 觀察指標(biāo)

術(shù)后隨訪6 個(gè)月， 比較兩組患者激光光凝及抗VEGF 治療情況、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（SFCT）,中央黃斑部視網(wǎng)膜厚度（CMT）和最佳矯正視力（BCVA）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者激光光凝及抗VEGF 治療情況比較

聯(lián)合組激光能量、能量密度、光斑數(shù)量及激光次數(shù)均低于PRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者激光光凝治療情況比較（±s）Table 1 Comparison of laser photocoagulation treatment in two groups of patients（±s）

表1 兩組患者激光光凝治療情況比較（±s）Table 1 Comparison of laser photocoagulation treatment in two groups of patients（±s）

組別 激光能量（mW） 光斑數(shù)量(個(gè)） 能量密度[mW/ (ms·μm2)] 激光次數(shù)（次）PRP 組（n=40）聯(lián)合組（n=40）t 值P 值432.78±19.80 325.90±28.45 19.497＜0.05 2 189.43±37.85 1 864.56±28.66 43.276＜0.05 1.68±0.29 0.45±0.11 25.625＜0.05 3.64±0.42 2.41±0.35 14.643＜0.05

2.2 兩組術(shù)前及術(shù)后SFCT 和CMT 比較

兩組術(shù)前SFCT 和CMT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；組內(nèi)比較，兩組術(shù)后SFCT 和CMT 較術(shù)前均減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；組間比較，聯(lián)合組術(shù)后SFCT 和CMT 顯著小于PRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后SFCT 和CMT 比較[(±s),μm]Table 2 Comparison of SFCT and CMT before and after surgery between the two groups[(±s),μm]

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后SFCT 和CMT 比較[(±s),μm]Table 2 Comparison of SFCT and CMT before and after surgery between the two groups[(±s),μm]

注：*表示術(shù)前術(shù)后組內(nèi)比較P＜0.05

組別SFCT術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月t 值 P 值2.251 4.634 t 值 P 值CMT術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月PRP 組（n=40）聯(lián)合組（n=40）t 值P 值225.04±87.21 223.66±83.96 0.072＞0.05（185.39±69.35）*（143.56±70.02）*2.684＜0.05＜0.05＜0.05 525.23±76.06 515.67±73.53 0.572＞0.05（278.23±71.65）*（233.48±75.24）*2.721＜0.05 14.950 16.965＜0.05＜0.05

2.3 兩組術(shù)前及術(shù)后BCVA 比較

兩組術(shù)前BCVA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；組內(nèi)比較，兩組術(shù)后BCVA 較術(shù)前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；組間比較，聯(lián)合組術(shù)后BCVA 顯著低于對照組PRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后BCVA 比較[(±s),Log MAR]Table 3 Comparison of preoperative and postoperative BCVA between the two groups [(±s),Log MAR]

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后BCVA 比較[(±s),Log MAR]Table 3 Comparison of preoperative and postoperative BCVA between the two groups [(±s),Log MAR]

注：*表示術(shù)前術(shù)后組內(nèi)比較P＜0.05

組別PRP 組（n=40）聯(lián)合組（n=40）t 值P 值BCVA術(shù)前 術(shù)后6 個(gè)月 t 值 P 值0.49±0.10 0.51±0.12 0.810＞0.05（0.28±0.05）*（0.21±0.04）*6.914＜0.05 11.932 15.000＜0.05＜0.05

3 討論

糖尿病患者血糖增高使微循環(huán)功能受損，DR 患者持續(xù)的缺血缺氧引起視網(wǎng)膜組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，VEGF 水平升高，致血管滲漏，是促發(fā)DME 主要因素[5-7]。 視網(wǎng)膜激光光凝通過破壞高耗氧的人視網(wǎng)膜色素上皮（RPE 細(xì)胞）及部分視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞，降低細(xì)胞對“氧”的需求，間接減少VEGF 的生成，改善視網(wǎng)膜血管的屏障功能[8-10]。 該文研究可知，聯(lián)合組的激光能量、能量密度、光斑數(shù)量及激光次數(shù)均低于PRP 組（P＜0.05），分析其原因是抗VEGF 藥物可以顯著降低黃斑水腫， 故該研究中視網(wǎng)膜激光治療的時(shí)間為玻璃體腔注射后2 周， 此時(shí)視網(wǎng)膜在抗VEGF 藥物作用下處于“干燥”狀態(tài)，更有利于激光直接作用于RPE 細(xì)胞，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。 同時(shí)，該文研究組中， 經(jīng)治療6 個(gè)月后， 聯(lián)合組BCVA（0.21±0.04）Log MAR 優(yōu)于PRP 組，與畢雙雙等[11]對120 例DR 患者分別應(yīng)用單純激光光凝治療及抗VEGF 聯(lián)合激光光凝治療6 個(gè)月后，BCVA 為（0.22±0.04）Log MAR 明 顯 低 于 單 純PRP 治 療 （0.25±0.03））Log MAR 的結(jié)果相近， 這充分結(jié)合抗VEGF藥物及激光的優(yōu)點(diǎn)，使治療效果呈現(xiàn)最大化，進(jìn)一步解釋聯(lián)合治療術(shù)后SFCT 和CMT 顯著小于單純光凝治療，最佳矯正視力顯著高于單純激光治療組。

對DME 患者黃斑區(qū)的微循環(huán)結(jié)構(gòu)的隨訪監(jiān)測，研究該病的發(fā)生機(jī)制、評估患者的視力預(yù)后，以及對抗VEGF 治療敏感性的預(yù)測非常重要[12]。 該研究以無創(chuàng)血管成像量化SFCT、CMT， 并進(jìn)行無創(chuàng)性隨訪監(jiān)測, 從而分析聯(lián)合治療對視網(wǎng)膜微循環(huán)結(jié)構(gòu)的改變。 OCTA 作為顯示眼底血流情況的新技術(shù)，具有安全性高(不需注射造影劑)、分辨率高、減少眼球運(yùn)動(dòng)偽影等優(yōu)點(diǎn)；能準(zhǔn)確反映黃斑區(qū)改變情況，在DME的無創(chuàng)化診斷和隨訪中具有重要作用[13-15]。

綜上所述， 通過3 個(gè)月每月1 次玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普， 注射后行視網(wǎng)膜激光光凝治療起到協(xié)同作用。 前者拮抗已經(jīng)高表達(dá)的VEGF，改善黃斑水腫和微血管功能的同時(shí)，增強(qiáng)激光治療易度，促進(jìn)有效光斑形成和降低出血風(fēng)險(xiǎn)。 有效的光凝又可進(jìn)一步改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，抑制VEGF 的過多表達(dá)。 對提高患者視覺質(zhì)量和控制糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展具有積極意義。