RF、抗CCP 抗體對類風濕關節炎患者并發心血管疾病的影響分析

吳少麟，廖燕飛，夏汝年，李立榮

肇慶市中醫院檢驗科，廣東肇慶 526020

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性、 對稱性關節滑膜組織炎癥病變的自身免疫性疾病， 在全球范圍內具有較高的發病率和致殘率[1]。 據報道，我國RA 的臨床發病率為0.32%～0.36%，且隨著老齡化社會的加速進展，該數值呈上升趨勢，嚴重影響患者生活質量、家庭負擔[2]。研究表明， 與健康人群相比，RA 患者發生心血管疾病的風險明顯增加，但其具體發病機制較為復雜，尚無報道明確闡述[3]。 類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（抗CCP）抗體是臨床早期診斷RA 的重要指標，與RA的發生發展、預后密切相關。 國內有研究指出，RF、抗CCP 抗體、C 反應蛋白、 總膽固醇等指標的升高是導致RA 患者發生心血管事件的獨立危險因素，認為監測RF、 抗CCR 抗體對RA 患者心血管事件的發生具有預警作用[4]。基于此，該研究選取2019 年11 月—2020 年10 月在該院治療的124 例RA 患者為研究對象，分析RF、抗CCP 抗體與RA 患者并發心血管疾病的相關性， 旨在為臨床早期采取干預措施提高科學依據。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究已獲得該院醫學倫理委員會的批準。 選取124 例在該院治療的RA 患者為研究對象， 其中男33 例， 女91 例； 年齡24～91 歲， 平均 （58.78±10.25）歲；病程2～14 年，平均（7.12±3.38）年。 納入標準：①均符合中華醫學會風濕病學分會制定的《類風濕關節炎診斷及治療指南》 中對RA 的診斷標準[5]；②經臨床診斷及相關檢查確診為RA；③臨床資料齊全；④患者及家屬對檢測項目知情同意；⑤依從性良好。 排除標準：①合并其他自身免疫性疾病患者，如系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、皮肌炎等；②惡性腫瘤患者；③嚴重意識障礙患者；④原發性心血管疾病患者； ⑤合并糖尿病患者； ⑥妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

所有患者清晨空腹狀態下采集肘靜脈血3 mL，用一次性分離膠促凝試管收集后送至中心檢驗室檢測。 使用臺式高速（冷凍）離心機以3 500 r/min 的條件離心處理10 min，分離血清，保存待測。 采用免疫透射比濁法檢測血清RF 水平， 試劑盒購自貝克曼庫爾特（美國）股份有限公司；采用膠乳免疫比濁法檢測血清抗CCP 抗體水平，試劑盒購自邁克生物股份有限公司。 所有檢測步驟均嚴格按照相關試劑盒說明書的規定以及實驗室質量控制標準執行。 由該研究組成員收集所有患者基本臨床資料和檢測數據， 并采用雙錄入校對的方式錄入Epidata3.1 軟件中，整理成最終電子數據庫，妥善保存，避免患者信息和隱私泄露。

1.3 觀察指標

所有患者均行彩色多普勒超聲心動圖、 心電圖檢查，并參考《臨床診療指南·心血管分冊》中對心血管病變的診斷標準進行判定[6]。①根據RA 患者是否合并心血管疾病將入組患者分為合并組和未合并組，比較兩組患者血清RF、抗CCP 抗體水平；②繪制受試者工作特性曲線 （ROC）， 評估血清RF、抗CCP 抗體對RA 患者合并心血管疾病的預測價值，并獲取最佳截斷值（cut-off 值）及其對應的敏感度、特異度； ③以RF、 抗CCP 抗體的cut-off 值為劃界點，比較不同RF、抗CPP 抗體水平患者心血管疾病的發生情況，包括缺血性心臟病、慢性充血性心力衰竭、心肌病、心律失常。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗； 繪制ROC 曲線并計算曲線下面積（AUC），AUC＞0.5 表示有預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

在入組的124 例RA 患者中，共有38 例合并心血管疾病，發生率為30.65%。 合并組和未合并組患者性別、 年齡、 病程、28 個關節的疾病活動度評分（DAS28）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清RF、抗CCP 抗體水平比較

合并組患者血清RF、 抗CCP 抗體水平均高于未合并組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者血清RF、抗CCP 抗體水平比較（±s）

表2 兩組患者血清RF、抗CCP 抗體水平比較（±s）

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2.3 血清RF、 抗CCP 抗體對RA 患者合并心血管疾病的預測價值分析

ROC 曲線分析顯示， 血清RF、 抗CCP 抗體在ROC 曲線下對RA 患者合并心血管疾病的AUC 分別為0.701、0.775，均具有顯著的預測價值（P＜0.05）。RF 的cut-off 值為156.74 U/mL， 對應的敏感度、特異度分別為76.5%、69.4%；抗CCP 抗體的cut-off 值為284.63 RU/mL， 對應的敏感度、 特異度分別為79.1%、71.3%。 見表3、圖1。

圖1 血清RF、抗CCP 抗體對RA 患者合并心血管疾病的ROC曲線圖

表3 血清RF、抗CCP 抗體對RA 患者合并心血管疾病的ROC 曲線分析

2.4 不同RF、 抗CCP 抗體水平患者心血管疾病發生情況比較

以ROC 曲線cut-off 值為劃界點，RF≥156.74 U/mL的患者心血管疾病的總發生率高于RF＜156.74 U/mL的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；抗CCP 抗體≥284.63 RU/mL 的患者缺血性心臟病、心肌病以及心血管疾病總發生率高于抗CCP 抗體＜284.63 RU/mL的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表4、表5。

表4 不同RF 水平患者心血管疾病發生情況比較[n(%)]

表5 不同抗CCP 抗體水平患者心血管疾病發生情況比較[n(%)]

3 討論

臨床認為，RA 不僅會導致關節畸形和關節功能喪失，同時可累及心、肺等重要臟器組織，引發肺間質纖維化、心血管疾病等并發癥，增加RA 患者的死亡風險[7]。 因此，探究RA 患者并發心血管疾病的發生機制和影響因素， 指導臨床開展早期干預措施具有顯著的臨床意義。 RF 作為診斷RA 的首選指標之一，是一種以變性IgG 為靶抗原的自身抗體，主要存在于血清和關節液中， 包括IgM、IgG、IgA、IgE、IgD型[8]。目前，諸多學者普遍認為免疫功能異常、慢性炎癥反應以及脂代謝紊亂等是導致RA 患者并發心血管疾病的重要因素，但RF 水平的升高與RA 患者繼發心血管疾病的關系目前仍然存在爭議[9-10]。 有學者認為，RA 患者并發心血管疾病與患病年齡、病程、疾病活動度、炎癥因子等綜合因素有關[11]。 也有學者指出，RF 可與自體或異體IgG 形成免疫復合物， 激活補體系統，進而誘發炎癥反應，產生炎癥細胞因子，導致血管炎癥、血管內皮細胞功能障礙，最終引發心血管事件的發生[12-13]。

抗CCP 抗體是診斷RA 的另一個重要指標，是以環化瓜氨酸多肽為抗原的自身抗體， 可有效評估RA 患者病情和預后。 有資料顯示，抗CCP 抗體水平可以反映動脈粥樣硬化損傷程度，與RA 患者并發心血管事件密切相關[14-15]。陳艷[16]選取81 例RA患者為研究對象，根據是否發生心血管事件分為心血管病變組和無心血管病變組， 結果顯示， 心血管病變組的RA 患者抗CCP 抗體水平為（673.28±319.55）RU/mL， 顯著高于無心血管病變組患者的（224.29±78.12）RU/mL，這與該研究結果相似。 該研究結果顯示，合并組患者與未合并組患者血清RF[（187.32±31.67）U/mL vs （126.88±25.61）U/mL]、抗CCP 抗體水平[（316.72±44.87）RU/mL vs （258.91±37.53）RU/mL]比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示RF、抗CCP 抗體水平的升高可能會促進RA 患者并發心血管疾病。 有研究也指出，RA 合并心血管疾病患者RF＞300 U/L、 抗CCP 抗體＞500 U/L 的占比明顯高于單純RA 組，指出高滴度RF、抗CCP 抗體是引發RA 患者并發心血管疾病的危險因素[17-18]。

為進一步分析RF、抗CCP 抗體水平對RA 患者并發心血管疾病的影響，該研究繪制了RF、抗CCP抗體的ROC 曲線。 結果顯示，血清RF、抗CCP 抗體在ROC 曲線下對RA 患者合并心血管疾病的AUC分別為0.701、0.775，證實了RF、抗CCP 抗體對RA患者并發心血管疾病具有顯著的預測意義， 密切監測二者的變化有助于早期預防心血管事件。另外，以ROC 曲線獲取的cut-off 值為劃界點，高RF、抗CCP抗體水平患者心血管事件的發生率顯著高于低RF、抗CCP 抗體水平的患者（P＜0.05），說明RF、抗CCP抗體滴度越高，RA 患者并發心血管疾病的可能性也越大。在郭冬霜[19]研究中，其以抗CCP 抗體、RF 均值作為劃界點統計患者心血管疾病情況發現， 高抗CCP 抗體水平患者的心血管疾病發生率為25.7%，高于低抗CCP 抗體患者的11.2%，并且高RF 水平患者的心血管疾病發生率為24.6%，高于低RF 水平患者的11.5%，該結論在該研究中也得以體現。

綜上所述，RF、 抗CCP 抗體表達水平與RA 患者并發心血管疾病的發生發展有關， 對二者的監測有助于盡早發現和預防心血管疾病，改善患者預后。