不同分子分型乳腺癌患者中雄激素受體的表達與臨床病理特征的關系

金曉龍，陸雪明，蔡振海，謝向麗，方澤偉，林銳填

揭陽市人民醫院乳腺科，廣東揭陽 522000

乳腺癌的發病與人體激素表達存在十分密切的關系，盡管治療手段有定程度的改進，但乳腺癌在女性疾病中仍是最常見的疾病之一。AR 作為固醇類受體在乳腺癌患者體內的表達較為廣泛。 作為一種甾體核受體，AR 在與特異性配體結合后被激活， 改變構象受體，像細胞核移位，出現二聚反應，形成二聚體。作為DNA 的轉錄因子，AR 主要是對基因表達進行調節，AR 會抑制ER 的生理功能， 降低其活化水平和增值能力，加速細胞的凋亡[1]。 AR 表達狀況會因為臨床病理參數的不同、 乳腺癌分子分型的不同而存在差異[2-3]。 因此，該研究選取2020 年1—12 月于該院就診的乳腺癌患者100 例， 旨在探討不同分子分型乳腺癌患者中雄激素受體的表達與臨床病理特征的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取于該院就診的乳腺癌患者100 例為研究對象， 其中67 例AR 陽性患者，33 例AR 陰性患者。 AR 陽性組，年齡23～81 歲，平均（45.6±3.9）歲；AR 陰性組，年齡24～80 歲，平均（46.1±3.5），兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。納入標準：新發病患者；有完整的病例資料；加入該次研究前沒有借助化療進行輔助治療； 知情并自愿加入該次研究，簽署同意書。 排除標準：年齡＜18 周歲者；病例資料不完整者；存在意識障礙，依從性差[4]。該研究經醫院倫理委員會批準后實施。

1.2 方法

通過IHC 檢測患者體內的AR、PR、ER、Ki-67水平，將采取的標本通過10%中型甲醛固定后，在進行常規固定、脫水后，采取二甲苯進行透明處理，最后使用石蠟進行包埋切片[5]。 使用S-P 法，微波抗原修復腫瘤組織切片， 將AR、PR、ER 和HER-2 作為一抗，磷鹽酸緩沖液作為一抗代替完成陰性對照。

1.3 診斷標準

AR 檢測結果診斷：腫瘤細胞的細胞核或者細胞質有顆粒狀的棕黃色染著色為AR 陽性染色， 如果陽性染色細胞占比＜10%為AR 陰性； 反之則為AR陽性。

PR、ER 檢測結果診斷：棕黃色染著色癌細胞核的占比≥10%為PR 陽性、ER 陽性。

HER-2 檢測結果診斷：不存在細胞膜染色現象或者細胞膜染色較弱且染色比例≤10%為HER-2（-）； 細胞膜染色＞10%、 部分較弱染色為HER-2（+）； 細胞膜染色＞10%、 完全較弱染色為HER-2（++）；細胞膜染色＞10%、完全棕黃色染色為HER-2（+++）。 HER-2（+++）記為HER-2 陽性，即HER-2過表達。 利用熒光原位雜交法(FISH)驗證（++），FISH檢測結果為陽性，則HER-2（++）為HER-2 陽性，反之則為HER-2 陰性[4]。

Ki-67 檢測結果診斷： 細胞核染色比例≤14%，記為Ki-67 低表達；反之則為Ki-67 高表達。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析患者數據。 計數資料以頻數及百分比表示，組間差異比較以χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理參數與乳腺癌患者AR 表達的關系

該研究100 例患者中，AR 陽性67 例 （67%），AR 陰性33 例（33%）。 AR 陽性表達患者中IHC 染色結果多為細胞核呈現出黃褐色染著色， 染色形狀多為顆粒狀， 而AR 陰性表達患者中細胞核無IHC染著色出現。 在所有的病理參數中，AR 表達狀況與淋巴結是否轉移、組織學分級高低存在相關性，淋巴結陰性（61.2% vs 24.2%，χ2=12.081，P=0.001）、組織學分級低 （Ⅰ/Ⅱ）（68.7% vs 30.3%，χ2=13.200，P＜0.001）的患者AR 陽性表達的概率更高，而AR 表達與年齡、病理類型腫瘤大小等對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 臨床病理參數與乳腺癌患者AR 表達的關系

2.2 不同分子類型乳腺癌中AR 表達狀況

AR 表達狀況與蛋白質標記物PR、ER、Ki-67 和HER-2 表達狀況之間存在明顯的相關性。 與AR 陰性表達相比，在PR 陽性（53.7% vs 30.3%，χ2=4.886，P=0.027）、ER 陽性 （61.2% vs 36.4%，χ2=5.472，P=0.019）、Ki-67 ＜14%（73.1% vs 51.5%，χ2=4.605，P=0.032）以及HER-2 陽性（34.3% vs 12.1%，χ2=5.532，P=0.019）中，AR 陽性表達的概率更高。AR 表達狀況與乳腺癌分子分型存在相關性，AR 陽性表達在HER-2 過表達、Luminal-A、Luminal-B 中概率較高，而在三陰性乳腺癌中陽性表達概率較低， 乳腺癌的分子分型不同，AR 表達狀況間差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 不同分子類型乳腺癌中AR 表達狀況

3 討論

AR 信號通路在不同分子分型的乳腺癌患者中的具體作用存在差異， 比如在ER 陽性表達的乳腺癌患者中，AR 會起到抑制生長效應的作用， 而在Her-2 陽性表達的乳腺癌中AR 又會起到促進增殖的作用[6-8]。所以，探索在不同分子分型中的AR 表達狀況以及作用機制， 有助于了解不同類型患者的疾病進展路徑，針對性給予靶向治療措施，提高臨床上對乳腺癌患者的治療效果[9-10]。

該研究表明， 在臨床病理特征方面，AR 陽性表達會受到淋巴結陰性、 組織學低分級的影響 （P＜0.05），AR 陽性表達則表明患者的預后狀況良好，其中淋巴結陰性便是良好預后的一個具體體現。AR 陽性與Ki-67 蛋白表達之間存在著負向相關關系，Ki-67 蛋白低表達時（＜14%），AR 陽性率為73.1%，Ki-67 蛋白的高水平表達往往與惡性腫瘤、預后不良高度相關， 說明AR 陽性可能是乳腺癌患者的保護因素或預后良好因素[11-14]。 不過在該研究中，作為常見預后影響因素的年齡、 腫瘤大小與AR 表達狀況無明顯關系， 這可能與不同的AR 陽性截斷值有關，也可能是與樣本抽樣有關[15-17]。根據該研究結果，在AR 陽性中Luminal-A 型占比最高，為58.2%，而在AR 陰性中Luminal-A 占比僅為24.2%，該文數據的統計分析也得出AR 陽性表達的狀況也會與乳腺癌的分子分型存在相關性的結論（P＜0.05）。 在劉延梅等[18]研究中，285 例AR 陽性中，有83.73%（175 例）顯示出Luminal-A 型；而在108 例AR 陰性中，僅有16.27%（34 例）顯示出Luminal-A 型（P＜0.05），與該研究中結果保持一致， 即AR 陽性與乳腺癌的分子分型相關，在Luminal-A 型中較為常見。三陰性乳腺癌（PR、ER、HER-2 均為陰性）中AR 陽性表達水平最低，而三陰性乳腺癌患者的預后狀況一般都較差，復發的風險也比較高， 暗示AR 陽性可能會與預后的良好狀況存在積極影響。

綜上所述， 乳腺癌患者體內AR 表達狀況與病理參數、分子分型存在相關性，即在淋巴結陰性、組織學低分級中AR 陽性表達率更高；在Her-2 過表達型乳腺癌中AR 陽性率比三陰性乳腺癌陽性率更高。