全球新型抗腫瘤藥物研發進展及趨勢

李積宗 張博文 方淑蓓 韓佳 毛開云 江洪波 陳大明

李積宗，中共黨員﹑高級工程師，上海市生物醫藥科技發展中心主任、上海醫藥行業協會副會長，長期從事生物醫藥領域科研項目管理、科技成果轉化和軟課題研究等工作，牽頭建設運行上海市生物醫藥研發與轉化功能型平臺，熟悉上海生物醫藥科技創新政策，具有豐富的項目管理和成果轉化經驗。

通信作者：陳大明，研究員，長期從事生物醫藥等領域的科技情報研究，創新了基于關聯索引的情報研究新方法，揭示了多學科交叉融合演進的范式，構建了用于專利價值和成果轉化的評估框架，在軟科學研究、知識產權分析、產業情報研究等方面帶領團隊完成了數十項研究課題，有力支撐了多種決策。

摘要：新型抗腫瘤藥物已成功用于規避常規策略的某些局限性，同時提供更高的敏感性和特異性、更高的生物利用度和改善的綜合治療效果。本文總結了過去70年的抗腫瘤藥物開發里程碑，綜述了基于腫瘤標志性特征的14類抗腫瘤藥物開發路徑，并且從多學科交叉融合的視角探索了抗腫瘤藥物開發中的前景。

關鍵詞：抗腫瘤 藥物 多學科研究

中圖分類號：R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006-1533（2022）S2-0001-o8

引用本文李積宗，張博文，方淑蓓，等.全球新型抗腫瘤藥物研發進展及趨勢[J.上海醫藥，2022，43（S2）：1-8.

Noval anti-tumor drugs： global advances and trends

LlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming

（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）

ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.

KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research

過去數十年來，全球腫瘤治療巨大需求的拉動力、多種技術融合創新的驅動力，共同推動了全球抗腫瘤藥物研發的快速發展。尤其是21世紀以來，分子靶向藥物、融合蛋白、單克隆抗體藥物、抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates，ADC）、細胞治療等類型的抗腫瘤新藥層出不窮，蛋白水解靶向嵌合分子（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）、雙特異性抗體、基因治療、溶瘤病毒等新型藥物研發不斷發展。從特異性低、副作用大的化療藥物到靶向性強、毒副作用少的新型抗腫瘤藥物，人類的抗腫瘤藥物研發取得了長足的進展，也為未來的腫瘤治療帶來了更多的希望。

1抗腫瘤藥物的研發歷程

20世紀40年代，人類嘗試將氮芥用于治療腫瘤。自此，人類已將腫瘤治療的視野，從早期的手術治療和放射治療，擴展至化學治療。此后，人類在化療藥物的開發中發展了烷化劑、天然產物、激素類、鉑類藥物等多類不同的藥物，并在20世紀后期發展出了小分子靶向藥物、單克隆抗體藥物等類型的抗腫瘤藥物。自21世紀以來，人類的抗腫瘤藥物研發更是突飛猛進，取得了諸多前所未有的突破（圖1）。

縱觀全球抗腫瘤藥物研發的歷程，可以發現抗腫瘤藥物研發的重大突破，是偶然性與必然性相結合的結果。之所以有偶然性，是因為機制發現、藥物篩選等過程中存在很多的隨機因素；之所以有必然性，是因為抗腫瘤藥物的研發過程中存在一些共通的規律或經驗。

首先，基礎研究的重大突破，是新型抗腫瘤新機制新靶點發現的重要驅動力。從1962年發現表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）（到2003年首個表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑吉非替尼（2）的上市，從1964年RAS基因研究發現3到2021年首個KRAS抑制劑索托拉西布（sotorasib）（4]的上市，從1967年雌激素受體的確定[5]到他莫昔芬（tamoxifen）6的上市，從1970年細胞周期發現到2015年首個細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）4／6抑制劑哌柏西利（palbociclib）[8]的上市，從1979年蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）研究的突破到受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑101引領小分子靶向藥物的開發，從1971年腫瘤血管形成機制的提出到血管內皮細胞生長因子受體（vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑成為熱門靶點21，從1980年DNA甲基化機制的發現3到2004年首個表觀遺傳藥物5-阿扎胞苷（5-azacitidine）[14]的上市，從1984年發現腫瘤與細胞凋亡間的B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）關聯[15]到2016年首個Bcl-2選擇性抑制劑維奈托克（venetoclax）[16]的上市，從1986年發現乳腺癌細胞中人表皮生長因子受體2（human epidermal growvth factor receptor 2，HER2）的過表達到首個用于實體瘤治療的單克隆抗體藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）（18]的上市，從1990年乳腺癌1號基因（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的發現9到用于治療BRCA突變早期乳腺癌的奧拉帕利（olaparib）的上市，從1992年程序性死亡受體1（programnmed cell death protein 1，PD-1）的發現2到首個PD-1抑制劑納武單抗（nivolumab）的上市、首個程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑阿替利珠單抗22的上市，腫瘤發生發展相關機制的研究發現一直是源動力。

其次，化學、藥學、基因組學、蛋白質組學、免疫學、醫學等學科的交叉融合，驅動新藥物形式、新藥物載體的不斷推陳出新。從1975年用雜交瘤生產單克隆抗體的技術突破23到1997年首個用于腫瘤的單抗藥物利妥昔單抗2]的上市，從早期的放射免疫技術發展到2001年首個放射免疫治療藥物替伊莫單抗[26]的上市，從20世紀90年代人類基因組計劃帶動的基因測序技術的發展（27到2017年首個不區分腫瘤來源、根據腫瘤生物標志物的治療藥物派姆單抗的上市128]，從20世紀70年代基因重組技術的發展[29]到2010年首個治療性抗腫瘤疫苗30的上市，從早期的免疫球蛋白與小分子偶聯探索3到首個靶向CD30的抗體偶聯藥物維布妥昔單抗32的上市，從1998年單鏈抗體（single-chain variable fragments，ScFvs）的發明33]到2014年首個雙特異性T細胞銜接分子（bispecific T cell engager，BiTE）貝林妥歐單抗的上市，從1989年T細胞的嵌合抗原受體工程技術創新35到2017年首個嵌合抗原受體T細胞（autologous chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療藥物的上市，體現了多學科交叉融合帶來的創新賦能。當前，多學科交叉融合正推動反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）[37]、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）[38]、PROTAC[39]、抗腫瘤的mRNA疫苗[40]人工智能藥物設計（AI-driven drug design，AIDD）]等技術的發展，而這也正在驅動更新穎的藥物創新發展。

再次，人工智能、液態活檢、芯片技術等的跨學科運用，提升了抗腫瘤藥物的研發效率和成功率，賦能抗腫瘤藥物相關的個性化治療、預后判斷等臨床應用的發展。人工智能的運用，提升了靶標發現、化合物篩選和藥物設計的效率（42），優化了臨床研究設計和志愿者招募流程]，提升了臨床研究和審批效率；液體活檢繼用于癌癥早期篩查45]后，又用于抗腫瘤藥物的伴隨診斷（companion diagnostic，CDx）[46]；下一代測序技術的開發和運用，提升了個性化、精準化用藥水平[47]。

2抗腫瘤藥物的研發現狀

隨著研究的發展，人類對于腫瘤的認識越來越深入。21世紀以來，人們先是總結出癌癥的6個標志性特征48]，進而逐步將其特征增至10個[49]、14個[50]。針對這些特征，已有不少相關的信號通路或代謝通路得到研究，人們在此基礎上發現了相關的靶標，近年來也有諸多的新藥得到開發（圖2）。

1）腫瘤凋亡逃逸相關的研發。生長因子、趨化因子、腫瘤壞死因子、集落刺激因子等細胞因子與其特異性受體結合后，可激活細胞內的信號轉導，從而調控細胞的生長、分化，同時也可通過某些通路調控細胞的凋亡。例如，靶向集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）及其受體（CSF-1R）的依米妥珠單抗（emactuzumab）在用于腱鞘巨細胞瘤治療的臨床試驗中，表現出良好的應答率[51]。

2）基因組的不穩定性和突變相關的研發。堿基切除修復（base-excision repair，BER）、核苷酸切除修復（nucleotide excision repair，NER）、錯配修復（mis-match repair，MMR）和跨損傷DNA合成主要負責DNA單鏈斷裂（single-strand breakages，SSBs）的修復，對于基因組穩定具有重要的意義。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PRAP]作為DNA修復酶的失活、Ras基因（HRAS、KRAS和NRAS）的突變等，均可導致基因組的不穩定。例如，他拉唑帕尼（talazoparib）表現出較強的PARP抑制作用，用于有害（或疑似有害）的BRCA突變（germline BRCAl and／or BRCA2 mutation，gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療[52]。

3）細胞衰老相關的研發。細胞衰老是維持穩態的必要條件，衰老相關的分泌表型（senescence associated secretory phenotype，SASP）的激活等多重因素可導致腫瘤微環境的變化。例如，體內雄激素和雌激素的平衡對維持細胞穩態具有重要的作用；瑞盧戈利作為口服的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）受體拮抗劑（34）、達洛魯胺作為新一代口服雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑[55]，兩者的上市分別為婦科腫瘤、前列腺癌的治療帶來了新選擇。

4）促血管生成相關的研發。腫瘤血管生成涉及血管內皮基質降解、內皮細胞增殖等復雜過程，促血管生成相關的靶標是抗腫瘤藥物研發的重要方面。例如，替沃扎尼（tivozanib）作為新一代血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）酪氨酸激酶抑制劑，在復發或難治性晚期腎細胞癌中可抑制VEGFR。索拉非尼（sorafenib）可通過抑制VEGFR 阻斷腫瘤血管生成，通過抑制絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）級聯激酶組成的Ras-MAPK信號通路以抑制腫瘤生長。

5）免疫清除逃避相關的研發。腫瘤免疫編輯是個動態的過程，涉及清除、平衡和逃逸3個階段。近年來，靶向PD-1／PD-L1[58]、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）[59]等多個免疫檢查點的新藥開發不斷推陳出新。

6）多態的微生物組相關的研發。近年來，人體的微生物群與腫瘤發生發展的相關性得到初步的揭示[60]，隨著未來或也將有越來越多的機制得到闡明，相關藥物開發或將進一步深入。

7）腫瘤的促炎癥作用相關的研發。上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）信號、活性氧4類（reactive oxygen species，ROS）等炎癥釋放細胞因子，或促進腫瘤的演化。例如，人滋養細胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）能調節細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases， ERK）通路下游的細胞周期基因轉錄，還可能通過鈣黏蛋白E表達影響EMT；靶向Trop-2的抗體偶聯藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan）的獲批上市，為晚期三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的治療帶來了希望[61]。

8）無限復制潛力相關的研發。端粒、著絲粒和復制原點是保持染色體穩定的必要條件，端粒末端轉移酶的活性變化或導致腫瘤細胞復制潛力的變化。近年來，塞爾帕替尼（selpercatinib）作為高度選擇性的轉染期間重排（rearranged during transfection，RET）激酶抑制劑，其獲批為非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌的治療（62）帶來了新選擇。

9）組織浸潤和轉移相關的研發。腫瘤的組織浸潤和

轉移，涉及EMT、間質上皮轉化因子（mesenchymal- epithelial transition，MET）、腫瘤相關巨噬細胞（tumor- associated macrophage，TAM）等機制。相關的新藥開發實例：那昔妥單抗（naxitamab）作為全球首款獲批的人源化神經節苷脂（disialoganglioside，GD2）單克隆抗體[63]，為神經母細胞瘤治療帶來了新希望。

10）非突變表觀遺傳重編程相關的研發。隨著單細胞測序等技術的發展，表觀遺傳重塑在腫瘤進化等過程中的作用得到越來越多的研究。近年來，他澤司他（tazemetostat）作為靶向組蛋白甲基轉移酶EZH2的抑制劑[64]，為腫瘤表觀遺傳相關的藥物開發帶來了新選擇。

11）生長抑制逃避相關的研發。抑癌基因缺失等機制可使腫瘤逃避原本應有的生長抑制。近年來，CDK4／6小分子抑制劑瑞博西林（ribociclib）[65]、?，斘髂幔╝bemaciclib）[66]等的上市，為乳腺癌治療提供了新選擇。

12）持續增殖信號相關的研發。體細胞突變可導致多種下游通路激活，從而導致增殖的負反饋失靈等現象出現。酪氨酸激酶在細胞的信號轉導中發揮著重要作用，調控著細胞的生長、分化、死亡，還與腫瘤的浸潤、轉移、血管生成等密切相關。至今，已有20多類不同家族的受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶得到開發，EGFR、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等。多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，也成為抗腫瘤藥物研發的前沿。例如，舒尼替尼（sunitinib）[67]作為ATP競爭性抑制劑，同時靶向 VEGFR2和 PDGFRβ；凡德他尼（vandetanib）[68]的靶點則包含EGFR、VEGFR和RET。

13）解鎖表型可塑性相關的研發。表型可塑性可導致細胞分化的中斷，其正常限制若被解除，或將導致腫瘤發生發展。近年來，比美替尼（binimetinib）作為MEK信號通路抑制劑，為黑色素瘤的治療帶來新選擇[69]。

14）細胞能量代謝的失控相關的研發。腫瘤細胞的能量代謝得到越來越多的研究，例如低氧誘導因子（HIF）可通過參與多種靶基因的轉錄調控影響腫瘤細胞的能量代謝。首個HIF-2α抑制劑貝組替凡（belzutifan）的上市，為HIF的開發帶來了新希望。

3抗腫瘤藥物的研發趨勢

總結全球抗腫瘤藥物研發的歷程，可以發現基礎研究、臨床研究和臨床實踐的深入，使得人類對于腫瘤這一疾病的認知越加深入。以此為基礎，帶來了腫瘤研究的科學技術突破，進而驅動新型抗腫瘤藥物的開發體系升級。在此基礎上，新藥的臨床應用、抗腫瘤治療的演進不斷突破，進而又促進了人類對腫瘤疾病認識的深入，從而形成了良性的、可循環的完整抗腫瘤藥物開發體系（圖3）。

首先，生命科學和生物技術的發展加深了人類對于腫瘤特征的認知，臨床研究和臨床實踐的深入驅動了新機制新靶點的發展。在高選擇性、低毒性的靶向藥物開發需求面前，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞、表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體2等熱門靶點成為諸多企業投入的對象；與此同時，隨著靶向藥物、細胞與基因治療運用的越來越廣泛，研究者發起的臨床研究也在向更深的機制、更多的適應證等方面拓展，從而為抗腫瘤的新靶點發現帶來了更多可能。

其次，納米技術、材料技術等的融合運用，促進了新型抗腫瘤藥物形式的不斷開發。蛋白水解靶向嵌合體、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物、治療性疫苗、溶瘤病毒療法、細胞與基因治療等新藥物形式的發展，以及脂質體、外泌體、納米遞送等載體的突破，驅動了抗腫瘤的靶點研究不斷深入。這些新藥物形式的發展，因其更強的特異性、更深入的遞送范圍等特點，又為人類加深對抗腫瘤調控機制的認知提供了可能。抗體偶聯藥物可將此前較難開發運用的小分子細胞毒素精準遞送至惡性腫瘤細胞，從而在體內研究中深入揭示腫瘤細胞對小分子細胞毒素的應激機制。

再次，人工智能、芯片技術等新技術，以及基于真實世界證據的研究等新模式，提升了抗腫瘤藥物的研發效率。在基礎研究中，生命組學、基因編輯、單細胞技術、合成生物學、類器官和器官芯片等方面的不斷突破，極大加深了人類對于體內環境中腫瘤發生發展等方面的認知，提升了抗腫瘤的候選分子篩選的通量；在臨床前研究中，人工智能的運用，已使得部分采用AIDD的候選藥物設計效率大幅提升；在臨床研究的過程中，真實世界證據（real world evidence，RWE）的運用，一定程度上可彌補隨機臨床試驗（randomised controlled trial， RCT）的局限；生物標志物的運用，使得臨床階段的抗腫瘤藥物研發成功率得到了提升70]；在臨床用藥中，基因編輯、人工智能等技術的交叉融合運用，提高了臨床前研究的效率以及伴隨診斷的準確性。

最后，抗腫瘤藥物的研發進展，驅動了臨床用藥的升級、抗腫瘤治療的演進。下一代基因測序、液體活檢、人工智能等技術的運用，使得聯合用藥、精準用藥、伴隨診斷等不斷發展，患者生存率進一步提升，預后效果不斷改進。

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（收稿日期：2022-08-29）