超說明書用藥的法律風險分析及政策完善建議

丁瑞琳 邵蓉

通信作者：邵蓉，二級教授、博士生導師、執業律師，中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心執行副主任、藥品監管科學研究院執行院長。從事醫藥政策與法規研究，主持、完成國家社科基金項目（包括重大和面上項目）、國家藥監局、國家醫保局、工信部等部委及產業研究課題百余項。

為國家藥監局修法專家組成員、“兩法”宣講團成員、國家藥監局仿制藥質量和療效一致性評價專家委員會專家、工業信息化部安全生產專家組成員、國家中藥品種保護評審委員會審評專家等。兼任中國藥學會理事、中國藥學會藥事管理專業委員會二屆副主任委員、中國藥品監督研究會理事、藥品監管法規與政策研究專委會主委、藥品監管人才培養專委會副主委等。

摘要：目的：了解我國超說明書用藥管理現狀，剖析超說明書用藥的法律風險點，為完善我國超說明書用藥管理提供思路。方法：采用文獻研究法，梳理我國超說明書用藥管理相關文件、審判案例及國外超說明書用藥政策，基于分析結果為監管者、醫師及醫療機構提出建議。結果：《醫師法》的出臺使我國超說明書用藥有法可依，但尚未構成健全的法律體系；司法審判中仍存在一些難點與爭議點，尤其是醫療機構超說明書用藥的合理性與程序合規性；美、英、法等國家建立了較為完善的超說明書用藥的法律體系，明確了實施的條件、依據及所有相關主體的權責，值得借鑒。結論：建議監管部門完善我國超說明書用藥管理的法律體系，明確相關主體的權益、義務及責任；建議醫師及醫療機構建立超說明書用藥流程及全程管理制度并嚴格保證實施，由此防范超說明書用藥帶來的安全性及法律風險，保障臨床合理用藥和患者權益。

關鍵詞：超說明書 用藥 法律風險 政策完善

中圖分類號：R951文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0099—07

引用本文丁瑞琳，邵蓉，超說明書用藥的法律風險分析及政策完善建議［JI．上海醫藥，2022，43（S2）：99—105．

Legal risk analysis and suggestions for policy improvement of off-label use

DING Ruilin， SHAO Rong

（Institute of Drug Regulatory Science，China Pharmaceutical University/Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

ABSTRACT Objective： To learn the current situation of off-label use in China，analyze the legal risk points and provide idleas for improving off-label use regulation in China. Methods： Using the literature research method，sort out the relevant documents，trial cases in China and foreign policies of off-label use regulation， and put forward suggestions for regulatory authority， doctors and hospitals based on the analysis results. Results： The promulgation of “Physician Law" has made it legal to Prescribe off-label，but it has not yet formed a sound legal system; there are still some difficulties and controversies in the judicial trial，especially about the rationality and procedural compliance of off-label use of drugs; the United States，the United Kingdom，France and other countries have established a relatively complete legal system to manage off-label use， in which the conditions and basis for implementation and the rights and responsibilities of all relevant subjects are clearly defined and it's worth learning. Conclusion： It is suggested that the regulatory authorities should improve the legal system of off-label use regulation in China and clarify the rights，obligations and responsibilities ofrelevant subjects; it is suggested that doctors and hospitals should establish the whole process management system of off-label prescription and strictly ensure the implementation， so as to avoid the safety and legal risks， ensure the rational use of drugs and protect patients' rights and interests.

KEY WORDS off label use; legal risk; policy improvement

藥品說明書是經國家藥品監督管理部門批準的用以指導安全、合理使用藥品的法定文件，也是臨床使用藥品的主要依據。然而，由于藥品說明書的變更需要經過嚴格的法定程序，尤其是獲準上市的藥品增加適應證（或者功能主治）原則上需要開展新的藥品臨床試驗，藥品說明書的更新往往滯后于臨床藥學實踐的探索和新循證醫學證據的出現。因此，當藥品說明書無法滿足臨床實際用藥需求時，特別是面對沒有其他更安全有效、經濟合理的治療手段時，超說明書用藥即成為了唯一的選擇。

超說明書用藥（off-label use）是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法，其在臨床診療實踐中普遍存在，尤其是在病程復雜或專用藥品種類較少的腫瘤、抗感染和兒科領域更加突出。有研究顯示，我國抗腫瘤藥品超說明書用藥的發生率約超過30％（2-3）；兒科門診患者超說明書發生率約為53.0％～82.7％，兒科住院患者超說明書用藥發生率約為46.9％～95.0％4]。即使在普通成人用藥中，超說明書用藥比例也高達7.5％～40%[5]。

超說明書用藥對臨床診療實踐具有重要價值，但也同時伴隨著用藥安全性風險和法律風險。現實中部分超說明書用藥的情形并不完全具備合理性與必要性，甚至造成了嚴重的醫療損害6]。因此，剖析當前超說明書用藥的法律風險，探究超說明書用藥的管理策略，對規范我國超說明書用藥，引導臨床合理用藥具有重要意義。

1我國超說明書用藥的管理歷程

我國對超說明書用藥的管理起步較晚，但近年來經過藥品監督管理部門、醫療機構和行業學（協）會等多方主體的積極探索已取得一些階段性成果。

1.1法律性文件

2019年以前，我國法律、法規等法律性文件未對超說明書用藥進行明確規定，長期以來超說明書用藥的合法性飽受爭議[7-8]。《藥品管理法》（2015年修正版）主要從藥品生產、經營者義務的角度規定了藥品說明書的完整性和科學性要求，未對臨床用藥原則和依據提出規范性要求⑨。《處方管理辦法》第十四條第一款規定，醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規范、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方，同樣未明確允許或禁止超說明用藥。故在當時的背景下，我國臨床超說明書用藥的現象普遍而混亂，實踐中醫師常常根據臨床經驗、專家共識而進行超說明書用藥，缺乏對超說明書用藥條件、證據質量的判斷[10]。

2019年《藥品管理法》修訂，其第七十二條第一款提出“醫療機構應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進行審核”；在法律的層面上明確了藥品說明書并非臨床用藥的唯一依據，為具有藥品臨床應用指導原則、臨床指南等高質量循證證據依據的超說明書用藥提供了一定的合法性支持，也為確立超說明書用藥的合法地位奠定了基礎。

隨后，2021年《醫師法》出臺，首次明確了合理超說明書用藥的合法性。該法第二十九條第二款規定滿足①沒有其他更安全有效、經濟合理的治療手段；②藥品具有循證醫學證據；③患者充分明確的知情同意；④醫院建立相關的管理機制等四項前提下允許超說明書用藥，對醫師和醫療機構超說明書用藥的程序和管理提出了要求。但目前有關超說明書用藥管理的具體配套政策尚未出臺，臨床實踐中對于上述條件、管理制度要求的理解不盡相同。

1.2醫療機構及行業學（協）會發布的指導性文件

我國超說明書用藥的法律及配套政策仍處于不斷完善的階段，為滿足臨床實踐中規范超說明書用藥行為、規避醫療損害風險的需求，我國許多醫療機構、行業學（協）會共同制定并發布了一系列超說明書用藥的指導性文件，長期以來對規范我國超說明書用藥發揮了重要作用（表1）。

2010年《藥品未注冊用法專家共識》首次提出了我國超藥品說明書用藥的5大原則：①在影響患者生活質量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；②用藥目的不是試驗研究；③有合理的醫學實踐證據；④獲醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會批準；⑤保護患者知情權。

2013年出版的《超藥品說明書用藥參考》提出利用Micromedex循證分級系統對超藥品說明書用藥進行評價，提倡從循證的角度規范超說明書用藥。《超藥品說明書用藥目錄（2015版）》進一步明確了超說明使用的具體循證證據要求：①被美國、歐洲、日本相關說明書收錄；②被《中國藥典臨床用藥須知》《臨床診療指南》收錄；③被國際主流指南或共識收錄；④Micromedex有效性、推薦等級在IIb級、證據等級B級或以上；⑤四大醫學期刊（NEJM、Lancet、JAMA、BMJ）或本專業 SCI1區期刊發表的隨機對照試驗或薈萃分析證明適用。

2019年《超藥品說明書用藥中患者知情同意權的保護專家共識》，詳細闡明了在超藥品說明書用藥中，保護患者知情同意權的重要性，并修訂了超藥品說明書用藥知情同意書模板。

醫療機構及行業學（協）會發布的指導性文件固然對規范我國超說明書用藥發揮了積極的正向引導作用，但其不具有法律效力，故作用效果仍然有限。

2超說明書用藥的法律風險分析

超說明書用藥屬于探索性治療，其安全性、有效性尚未得到充分論證，相比按照說明書用藥具有更高的不良事件風險，容易引發醫療損害責任糾紛3]。加之長期以來我國超說明書用藥的合法性不明確，當前法律性文件尚未規定超說明書用藥的具體實施條件，醫療機構和醫師超說明書用藥時會承擔更大的法律風險。

2.1超說明書用藥司法審判現狀

我國解決醫療糾紛主要依靠雙方和解和第三方調解，由于訴訟成本高、周期長、效率低、訴訟程序較復雜等原因，真正依靠民事訴訟救濟的僅是少數，但其對醫療機構和醫師所帶來的風險和影響卻是其他解決途徑無法比擬的]。

據統計，截止2021年12月，我國超說明書用藥引發醫療損害責任糾紛案例共57件，其中77.2％的涉案患者死亡，超說明書用藥類型主要為超劑量用藥（45.6％）和超適應證用藥（40.4％）。從責任判定結果來看，案例中40.4％的超說明書用藥被判定與醫療損害有因果關系；31.6％的案例中醫方承擔主要或同等責任，45.6％的案例中醫方承擔次要或輕微責任，僅有22.8％的案例中醫方無責任。從超說明書用藥依據來看，56.1％的案例無循證證據，且有無循證證據與判決結果無顯著相關性[14]

從案例統計結果可以發現，醫療機構和醫師在面臨醫療損害的法律糾紛時，往往處于不利地位，僅不到1／4的案例判決醫方無責任。因此，超說明書用藥的法律風險應引起醫療機構和醫師等主體的重視。

2.2審判依據及爭議焦點

《民法典》第1218條是審判醫療損害責任類案件的主要法律依據，該條款規定，患者在診療活動中受到損害，醫療機構或者其醫務人員有過錯的，由醫療機構承擔賠償責任。醫療機構承擔賠償責任，須以其實施了侵權行為、造成了損害后果、侵權行為與損害結果之間存在因果關系、其對此負有過錯為前提要件1。在超說明書用藥有關的醫療損害責任案例中，侵權行為和損害結果通常是顯而易見的，爭議的焦點往往是圍繞著因果關系和醫療機構過錯的判定，例如超說明書用藥是否合理、醫方是否保護患者的知情同意權等問題[16]。

上述問題的判定涉及專業的醫學專業知識，故法院審判時可能參考較有影響力的醫療機構及行業學（協）會發布的超說明書用藥指導性文件，例如依據《藥品未注冊用法專家共識》裁判醫療行為的程序是否存在瑕疵，并（或）委托醫學會或鑒定中心出具鑒定意見（]。由此可知，一些被廣泛認可的醫療機構及行業學（協）會發布的超說明書用藥指導性文件也是司法審判的重要依據。

2.3超說明書用藥有關的風險因素

通過法律法規梳理、案例分析、超說明書用藥指導性文件和其他文獻研究，梳理出臨床超說明書用藥實施過程中易產生法律風險的風險因素，需醫師及醫療機構的重點關注和防范（表2）[18]。

3典型國家的超說明書用藥管理政策

為在滿足臨床用藥需求的同時降低用藥安全風險，美國、意大利、荷蘭、德國、日本和新西蘭等國家允許超說明書用藥，并通過法律、法規或政府指導性文件的方式（例如官方建議或指南）對超說明書用藥行為進行了規范，明確了超說明書用藥的條件、依據及相關主體的權責，其寶貴經驗可為完善我國超說明書用藥管理制度提供參考（19]。

3.1超說明書用藥的條件

超說明書用藥本質是為滿足臨床需求的“無奈之舉”，其所帶來的風險與獲益具有更大的不確定性，因而需對其適用的情形進行限定，以避免藥品的說明書外濫用，許多國家都在法律性文件中明確規定了超說明書用藥的條件，其內容大多有關患者、藥品、證據和管理等四方面。

以美國為例，《食品、藥品和化妝品法案》明確規定了緊急情況下使用未批準治療和診斷手段的條件，其適用于超說明書用藥：①患者處于重癥或面臨生命危險的情況；②無其他有效替代治療；③有效力較高的證據支持；④充分評估使用該藥物的獲益與風險[20-21]。其他國家對超說明書用藥前的條件設置也較為類似，有的還要求藥事管理委員會批準或患者知情同意1]。需特殊提示的是，美國立法并未明確要求醫師超說明書用藥需患者知情同意，但許多行業指南或從業者認為適度的知情同意能夠降低法律風險[22]。

3.2超說明書用藥的依據

藥品說明書內只有唯一或有限的用法，但說明書外卻有千千萬萬種用法，并非每種用法都有價值。因此，為提高政策的可操作性，部分國家通過發布官方刊物、推行數據庫、實施審批管理等方式為臨床超說明書使用藥品提供依據。

為提高臨床實踐中超說明書用藥的安全、合理性，美國定期發布藥典、《美國醫院處方藥物服務信息》等刊物，建立諸如“DrugDex”的應用數據庫，詳細記載了藥品的超說明書用法及其支持證據，為醫師合理超說明書用藥提供參考。英國超說明書用藥的主要依據是《英國國家處方集》和《英國國家兒童處方集》，前者以書籍的形式每年更新出版兩次，后者每年出版一次，電子版根據需求不定時更新。

匈牙利對超說明書用藥實行審批管理，當醫療機構認為有必要超說明書用藥時需向政府部門提出申請，該申請通過后會被公示，同樣超說明書用藥方式無需再重復申請，但需在該部門進行備案，因此匈牙利官方公布的批準目錄即為其臨床超說明書用藥的依據（23]。類似的，法國為規范藥品的超說明書使用制定了“臨時使用建議”（recommandationstemporaires d＇utilisation，RTU）監管框架，其實質也是審批制管理，由衛生部、社會保障機構及其他醫學組織向法國藥品監督管理部門（French Medical Regulatory Authority，ANSM）提出RTU 內藥品的變動建議，制藥企業無權提出申請但可提交藥品相關研究和數據。ANSM對相關數據進行評估并做出審批決定，僅有被納入RTU的藥品可以超說明書使用[24]。

3.3超說明書用藥相關主體的權責

超說明書用藥的管理不僅涉及醫療機構和開具處方者，還涉及其監管部門、制藥企業和其他藥學服務人員等多個主體，為實現超說明書用藥前、中、后全程管理，英、美、法等國家通過法律、規章、官方指南明確了相關主體的權利與責任[25]。

3.3.1醫師及其他處方者

醫師是超說明書用藥的最終實施者，因此幾乎所有允許超說明書用藥的國家均規定了醫師的責任和權利，其權責內容也較為相似，包括評估具體情形是否符合上述超說明書用藥條件（包括患者、藥品、證據和管理等各方面），并對超說明書用藥后的患者情況進行監測、記錄、報告等。

3.3.2監管部門、醫學組織和醫療機構

英國國家醫療服務體系（National Health Service， NHS）負責建立超說明書用藥的管理框架，制定超說明書用藥程序。醫療機構藥物治療委員會負責批準藥品的超說明書使用、建立合理的管理系統，監測政策的實施情況及相關藥品的使用情況。法國的ANSM負責完善和修訂RTU框架及政策，評估RTU申請藥品的數據并做出審批決定。衛生部、社會保障機構及其他醫學組織負責與醫療機構和醫師緊密聯系，發現臨床的超說明書用藥需求，并向ANSM提出RTU框架內藥品變動的相關建議[22]。

3.3.3制藥企業

由于藥品的超說明書使用能夠幫助企業提升銷量，帶來額外的收益，制藥企業可能采取多種手段鼓勵、促進臨床探索藥品的說明書外使用，但此類行為常常伴有風險。美國、法國均出臺了相關法案以明確制藥企業在超說明書用藥中的權利、義務與責任。

為防止制藥企業出于獲利目的，無原則地進行超說明用藥促銷，導致臨床不合理用藥現象，美國頒布了Good Reprint Practice（GRP），僅允許制藥企業以發放通過經同行評審的科學文獻的方式宣傳藥品的超說明書使用，禁止其他超說明用藥促銷的相關行為，包括醫藥代表向醫師推薦缺乏證據或證據薄弱的超說明書用法，通過贊助醫學會議的方式在會議中開展超說明書用藥促銷，通過向醫師提供福利（旅游、回扣等）的方式推廣超說明書用法等[26]。

法國要求制藥企業不得提出RTU申請，也不得鼓勵藥品的說明書外使用，但其可為RTU的評審提供數據和文獻資料。另外，ANSM還要求納入RTU藥品的制藥廠商為此后該藥品的超說明書使用的監測和患者隨訪提供資金，并將數據定期發送給ANSM，以用來調整、暫停甚至撤銷RTU，相關研究的數據可供制藥企業日后增加適應證申請時使用[27]。

3.3.4其他藥學服務人員

英國的藥房工作人員需要按照政策規定采購和供應超說明書用藥的藥品，并在藥品信息數據庫中對相關藥品進行審查。臨床藥師需要在患者和處方者中間發揮橋梁作用，一方面要確保處方者了解該處方屬于超說明書用藥，評估用藥風險，在藥品目錄上注明超說明書用藥并監督處方醫師和護理人員遵循政策用藥；另一方面需要在不損害患者信心情況下告知患者超說明書用藥情況。

4研究建議

4.1完善我國超說明書用藥管理的法律體系

近年來，我國通過修訂《藥品管理法》明確了藥品說明書并非臨床用藥的唯一合法依據，通過《醫師法》確立了超說明書用藥的合法地位，已初步建立了超說明書用藥管理的法律基礎，對規范我國臨床藥品的超說明書使用具有里程碑式的重要意義；但相關條款僅概括性地規定了超說明書用藥的實施條件，各界對其內容的解讀也各執一詞，難以解決當前實踐中的各類難題。例如，患者知情同意是否必須書面？其內容應包括哪些要件？何種等級的循證證據才足以支持藥品的超說明書使用？諸如此類的問題不僅困擾著醫師、醫療機構等超說明書用藥的實施者，同時也給司法審判帶來了困難[28]。

因此，建議我國盡快通過規章、規范性文件、司法解釋、官方指南等多層級的文件對相關規定進行細化，豐滿超說明書用藥的法律體系。可首先充分借鑒醫療機構及行業學（協）會發布的指導性文件，以及醫療機構對超說明用藥的管理經驗，將其中較為成熟、已經達成共識的內容以法律性文件的形式確立下來，例如關于超說明書用藥證據來源、等級的要求，超說明書用藥知情同意書的模板，超說明書用藥目錄等，在其實施過程中再逐漸根據我國特殊國情解決爭議問題，對相關文件進行修訂。

4.2明確相關主體超說明用藥相關的權益、義務及責任

想要規范超說明書用藥相關主體的不規范行為，需先厘清其權責。而現有《醫師法》的相關規定僅要求醫療機構建立審方制度，未明確其他主體在超說明書用藥活動中的權責。建議學習英美等國的經驗，在超說明用藥相關的配套文件中明確監管部門、患者、醫師、醫療機構、制藥企業、藥學服務人員等相關主體的權益、義務及責任，由此引導其避開法律禁止的行為，實現法律要求的義務，同時還能促進各主體相互之間的監督，實現社會共治。

尤其需進一步強調制藥企業在超說明書用藥中作用。制藥企業是超說明書使用藥品的生產者或持有者，也是對產品最為了解、利益關系最為緊密的主體，一方面應對其超說明書用藥促銷相關行為進行合理規范，另一方面，由于其受益于藥品的超說明書使用，可參考法國鼓勵制藥企業為超說明書用藥監測、隨訪和收集、處理數據提供資金，并將相關數據用于申請新增適應證，不僅能夠及時發現超說明書用藥的安全性風險，而且能夠為說明書外用法向說明書內用法轉化提供堅實可靠的數據。

4.3建立超說明書用藥流程及全程管理制度并嚴格保證實施

此前的建議主要是基于監管者視角，但國家法律制度的完善通常需要較長的時間，在其完善期間，與超說明書用藥關系最為緊密的主體-醫療機構及醫師應當不斷汲取實踐經驗，建立健全醫療機構內部的建立超說明書用藥流程及全程管理制度。事實上，我國目前許多醫院已建立相關流程及管理制度，但其主要關注超說明書用藥實施前的條件判斷及處方審核，未能較好貫徹全程管理的理念。

建議醫師及醫療機構基于實踐經驗、國內外較權威的指南性文件梳理超說明書用藥的詳細步驟，至少應包括：①醫師用藥前條件判斷及風險獲益評估；②利用電子審方系統或通過審方人員對明確禁止、不合理的超說明用藥處方進行攔截；③醫院藥事管理委員會批準或備案（以前曾批準過的此后即備案）；④用藥前由患者或家屬簽署知情同意書；⑤真實、清晰、規范地記錄用藥過程；⑥用藥后監測、追蹤和數據分析；⑦定期的超說明書評價等。

醫療機構應針對每一個環節建立健全的實施制度，將職責明確到崗到人，對院內醫師、藥學服務人員及其他相關人員進行充分培訓。另外，建議定期組織學習超說明書用藥的法律風險案例，總結相關的風險行為，通過院內超說明書用藥的流程及制度的修訂對其進行防范，并提前制定該類糾紛發生的應對預案。

5結語

本文梳理了我國超說明書用藥的管理歷程，分析了當前法律背景下的超說明書用藥的法律風險點及風險行為，對國外典型國家的管理經驗進行了總結與歸納，最終從監管者、醫師及醫療機構的視角提出了完善我國超說明書用藥管理的建議。

研究結果發現《醫師法》的出臺使我國超說明書用藥有法可依，但其實施和操作的具體規定尚需明晰；目前司法審判中對超說明書用藥的認知并不深入，主要通過專業機構鑒定超說明書用藥是否合理、其實施程序是否具有瑕疵等關鍵點判斷醫師及醫院是否具有過錯；而美、英、法等國家建立較為完善的超說明書用藥的法律體系，在其中明確了實施的條件、依據及所有相關主體的權責，值得借鑒。建議相關監管部門完善我國超說明書用藥管理的法律體系，明確相關主體超說明用藥相關的權益、義務及責任；建議醫師及醫療機構建立超說明書用藥流程及全程管理制度并嚴格保證實施，由此規避超說明書用藥帶來的安全性及法律風險，保障臨床合理用藥和患者權益。

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（收稿日期：2022-09-07）