了解隱匿性乙肝感染與血液篩查

鄒靜

慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎指的是感染乙型肝炎病毒（HBV）超過(guò)半年以上且肝臟出現(xiàn)不同程度纖維化或炎癥的疾病，屬于傳染病的一種。乙肝患者或HBV攜帶者均是主要傳染源，會(huì)通過(guò)血液、體液、性及母嬰方式傳播。可以通過(guò)接種乙肝疫苗來(lái)進(jìn)行預(yù)防，并通過(guò)保肝、調(diào)節(jié)免疫力、抗病毒與抗纖維化治療。統(tǒng)計(jì)表明，全世界HBV感染者和攜帶者達(dá)3.5億人之多。我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)。

按照病情輕重，臨床中會(huì)將乙肝分為輕、中、重三度。輕度患者多沒(méi)有明顯的臨床癥狀，僅在檢查肝功能時(shí)會(huì)有1或2項(xiàng)輕度異常，或反復(fù)出現(xiàn)輕微的肝區(qū)不適或觸痛，伴有頭暈、乏力、尿黃、厭食、睡眠欠佳等;而重度患者會(huì)出現(xiàn)與輕癥患者相同的癥狀，但程度明顯提升，且時(shí)間更長(zhǎng)，同時(shí)伴有一些特殊癥狀，像是肝病面容（臉色發(fā)黑、暗沉無(wú)光、皮膚粗糙、呈“古銅色”）、肝掌（手掌較大并出現(xiàn)紅色斑塊或斑點(diǎn)，壓迫會(huì)變白）、蜘蛛痣（以中心為紅點(diǎn)，周?chē)蟹派錉畹拿?xì)血管排列，像蜘蛛一樣，但對(duì)中心點(diǎn)進(jìn)行按壓后又會(huì)消失）、脾臟腫大（部分患者會(huì)伴有左肋下脹，但多數(shù)沒(méi)有感覺(jué)，會(huì)在檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)）等，并有丙種球蛋白明顯何時(shí)能高、白蛋白減低、轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)上升等。

隱匿性乙肝

乙肝表面抗原呈現(xiàn)陰性，但患者卻表現(xiàn)出慢性乙型肝炎的臨床癥狀，在血清或肝組織中能夠檢測(cè)到乙肝病毒的現(xiàn)象被稱(chēng)為隱匿性乙肝。通常情況下，患者臨床表現(xiàn)出吃東西沒(méi)有胃口、厭油、乏力等癥狀，但檢驗(yàn)乙肝表面抗原卻呈陰性，這時(shí)則需要進(jìn)一步檢驗(yàn)乙肝病毒DNA，如果呈陽(yáng)性，則考慮是隱匿性乙肝，同時(shí)，如果患者的肝功能轉(zhuǎn)氨酶偏高，則需要及時(shí)采取護(hù)肝措施，并依據(jù)患者的臨床癥狀開(kāi)展對(duì)癥治療。

HBV傳播方式

HBV在人與人之間傳播的潛在途徑為輸血，盡管所有的獻(xiàn)血者在輸血前都會(huì)進(jìn)行乙肝表面抗原快速檢測(cè)，但處在窗口期或慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染階段的HBsAg陰性獻(xiàn)血者，仍有感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。

隱匿性乙肝的傳播和感染

最早發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性、HBcAb陽(yáng)性獻(xiàn)血者有可能通過(guò)輸血傳播HBV的研究是在40多年前，到了1994年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性肝病毒感染患者在生化指標(biāo)及血清學(xué)檢測(cè)均顯示康復(fù)后，仍舊能夠在血清和外周血單核細(xì)胞中觀察到乙肝病毒DNA，而如果此類(lèi)患者進(jìn)行獻(xiàn)血，便會(huì)導(dǎo)致血液發(fā)生HBV感染。所以，獻(xiàn)血者就算是進(jìn)行了乙肝病毒的篩查，仍舊會(huì)存在慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染階段的HBsAg陰性獻(xiàn)血者，加大傳播風(fēng)險(xiǎn)。

自從發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象之后，相關(guān)學(xué)者及專(zhuān)家針對(duì)如何定義慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染存在諸多爭(zhēng)議，為更加準(zhǔn)確的規(guī)范這一定義，2008年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)國(guó)際工作組將血清轉(zhuǎn)換前窗口期外在肝臟或血清中檢出乙肝病毒DNA，但檢測(cè)不出HBsAg、HBcAb、HBsAb的個(gè)體定義為慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染。除此之外，部分患者HBcAb、HBsAb兩者均是陰性，這時(shí)處在感染初期，還沒(méi)有出現(xiàn)針對(duì)HBV特異性的抗體，又或是HBV的特異性抗體被排除導(dǎo)致，而對(duì)于急性乙型肝炎恢復(fù)期患者或是HBsAg攜帶幾個(gè)月之后，血清中是檢測(cè)不到HBsAg的。

有研究顯示，慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染的流行率與血清學(xué)相關(guān)，在血清學(xué)陽(yáng)性人群中，尤其是僅HBcAb陽(yáng)性者，流行率明顯高于血清學(xué)陰性人群，可見(jiàn)血清學(xué)檢測(cè)的靈敏度對(duì)于該病毒感染流行率有非常重要的影響。

獻(xiàn)血者HBV的篩查策略

上面我們提到現(xiàn)階段已經(jīng)對(duì)慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染進(jìn)行了定義，但由于其檢測(cè)需要高靈敏度與高特異性，所以還沒(méi)有全球范圍內(nèi)統(tǒng)一的檢測(cè)流程。目前臨床中常用的診斷工具是具有高靈敏度的HBsAg試劑盒，再對(duì)診斷結(jié)果呈陰性者進(jìn)行血清乙肝病毒DNA檢測(cè)。在我國(guó)捐獻(xiàn)血漿則采取的是檢疫期管理和核酸檢測(cè)相結(jié)合的策略。

我國(guó)幅員遼闊，不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展步伐不一，導(dǎo)致相關(guān)檢測(cè)方法得到了多次改進(jìn)，不同的檢測(cè)方式可能會(huì)得出不同的結(jié)果。因此，結(jié)合當(dāng)時(shí)檢測(cè)方法的相對(duì)靈敏度與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析尤為重要。

不論是HBsAg陰性者，還是HBcAb陽(yáng)性者，均有存在慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染的可能，就算是英國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、德國(guó)等HBV低流行國(guó)家，也需要進(jìn)行HBcAb篩查。除此之外，部分國(guó)家在進(jìn)行HBcAb篩查時(shí)，還會(huì)重點(diǎn)考慮到一旦排除有反應(yīng)的獻(xiàn)血者后，無(wú)法滿(mǎn)足血液供應(yīng)需求。因此，我們還會(huì)同時(shí)進(jìn)行HBsAb檢測(cè)，將低HBsAb和高HBcAb滴度獻(xiàn)血者進(jìn)行排除，然后納入高HBsAb和低HBcAb滴度獻(xiàn)血者。

在我國(guó)及其他東亞地區(qū)，HBsAb陽(yáng)性率較高，不適合在獻(xiàn)血者中進(jìn)行，故而開(kāi)展核酸檢測(cè)來(lái)降低HBV通過(guò)輸血傳播的風(fēng)險(xiǎn)很關(guān)鍵，加上很多慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染者的個(gè)體病毒載量較低，因此，核酸檢測(cè)靈敏度與檢出率息息相關(guān)。

有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，采用核酸篩查試劑對(duì)獻(xiàn)血者進(jìn)行血漿篩查，結(jié)果顯示以95%為最低檢測(cè)限，篩查靈敏度達(dá)到了1.41 IU/ml。其中，低水平的乙肝病毒DNA陽(yáng)性血漿樣本，水平不超過(guò)29 IU/ml，像是對(duì)于原發(fā)的慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染者，其乙肝病毒DNA載量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于95%的檢測(cè)限，這就說(shuō)明核酸篩查試劑對(duì)較低病毒載量的HBV有效。

慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染者的管理

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷提升，高度敏感的分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用逐漸廣泛，慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染的檢出率逐漸升高，相關(guān)學(xué)者的研究也不斷深入。在大部分研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝硬化、肝炎、肝癌等疾病是導(dǎo)致慢性隱匿性乙型肝炎病毒感染的主要危險(xiǎn)因素，使得該病毒在人體中被激活，逐漸發(fā)展成為隱匿性乙肝病毒攜帶，然后經(jīng)過(guò)輸血或器官移植傳播，成為急性或典型的乙型肝炎，發(fā)展出肝細(xì)胞癌、肝硬化。因此，在臨床中加強(qiáng)對(duì)隱匿性乙肝的監(jiān)測(cè)及患者管理工作尤為重要。

關(guān)于患者的管理工作，不同的指南方針給出了不同的建議，首先，任何HBcAb陽(yáng)性或HBsAg陰性的潛在移植者必須進(jìn)行乙肝病毒DNA和HDV血清學(xué)檢測(cè)，目的是排除隱匿性HBV或HDV感染;其次，如果獻(xiàn)血者之前曾經(jīng)患過(guò)乙肝，處在治療期間或是治療結(jié)束出現(xiàn)ALT升高現(xiàn)象，又或是HBsAg陰性及HBcAb陽(yáng)性的丙肝患者，則需要在獻(xiàn)血前進(jìn)行乙肝病毒DNA及HBsAg檢測(cè)，這種情況在我國(guó)是不允許獻(xiàn)血的;最后，凡是接受HBsAg陰性但HBcAb陽(yáng)性者供肝的HBsAg陰性患者，出院后仍需要長(zhǎng)時(shí)間接受抗病毒治療，否則很容易導(dǎo)致病毒再次被激活。