參芪地黃湯加減治療狼瘡性腎炎有效及安全性的系統評價

張敏 閆蒙蒙 陳茜楠 常茵 邢海燕

摘要 目的：系統評價參芪地黃湯加減治療狼瘡性腎炎的有效性及安全性。方法：檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Wed of Science、國家知識基礎設施數據庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫等數據庫，收集參芪地黃湯治療狼瘡性腎炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為建庫至2020年7月。采用RevMan 5.3進行Meta分析。結果：最終納入12項研究，共886例患者。Meta分析結果顯示：觀察組（參芪地黃湯聯合西醫常規治療）在改善患者臨床療效，降低24 h尿蛋白定量，降低血管內皮生長因子（VEGF），降低系統紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI），提升補體C3含量等方面均優于對照組，差異有統計學意義（均 P <0.05）;觀察組不良反應發生情況低于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。結論：參芪地黃湯加減治療狼瘡性腎炎療效明確，且不良反應少，安全性好，值得臨床推廣應用。

關鍵詞 參芪地黃湯;中醫藥;狼瘡性腎炎;有效性;安全性;隨機對照研究;系統評價;Meta分析

A Systematic Review of the Efficacy and Safety of Shenqi Dihuang Decoction in the Treatment of Lupus Nephritis

ZHANG Min1，YAN Mengmeng1，CHEN Qiannan1，CHANG Yin1，XING Haiyan2

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

AbstractObjective： To systematically review the efficacy and safety of Shenqi Dihuang Decoction in the treatment of lupus nephritis. Methods： PubMed，Cochrane Library，Embase，Wed of Science，CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） on Shenqi Dihuang Decoction treating lupus nephritis from the establishment of the database to July 2020.RevMan 5.3 was used for Meta analysis. Results： Twelve studies were included，with a total of 886 patients.Meta-analysis showed that the experimental group（Shenqi Dihuang Decoction combined with conventional western medicine treatment） had enhanced clinical efficacy，and reduced 24 h urinary protein quantification，vascular endothelial growth factor（VEGF），and systemic lupus erythematosus disease activity index（SLEDAI），and increased content of complement C3，which were better than the conditions of the control group（ P <0.05）.In terms of safety，the occurrence of adverse reactions in the experimental group was lower than that of the control group（ P <0.05）. Conclusion： Shenqi Dihuang Decoction had a definite curative effect in the treatment of lupus nephritis，with few adverse reactions and high safety，which was worthy of clinical promotion.

Keywords Shenqi Dihuang Decoction; Traditional Chinese medicine; Lupus nephritis; Efficacy; Safety; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta analysis

中圖分類號：R289.5;R593 文獻標識碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.019

系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種以全身多系統、多臟器受累為特征的自身免疫性疾病[1]。狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是SLE累及腎臟的嚴重并發癥，它是一種免疫復合性腎炎，是SLE死亡的主要原因[2]。據統計，50% ～80%的SLE患者臨床上有腎臟受累的證據;腎組織活檢提示，幾乎所有SLE患者都存在不同程度的腎臟病理學損害，若不及時治療，最終可惡化成腎功能衰竭[3-4]。目前，LN尚無根治方法，西醫給予糖皮質激素和免疫抑制劑治療已達成共識，但仍存在緩解率低、易復發及不良反應明顯等問題。近年來中西醫結合診療LN效果明顯，具有增強療效、改善患者預后及緩解免疫抑制劑不良反應等多方面作用。參芪地黃湯作為純中藥湯劑，近年來廣泛用于LN的治療，目前已有較多參芪地黃湯治療LN的臨床研究報道，但研究存在質量、樣本量等方面的限制，臨床參考有一定的局限性，且目前仍缺乏參芪地黃湯治療LN的系統評價，因此，本研究采用系統評價方法，評估其用于LN的有效性及安全性，以期為參芪地黃湯的臨床安全合理使用提供循證醫學證據和臨床依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

運用計算機在所選數據庫中檢索所需文獻，文獻內容主要為參芪地黃湯治療狼瘡性腎炎的隨機對照試驗。所選數據庫有PubMed、The Cochrane Library、Embase、Wed of Science、國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）等數據庫，檢索時間為建庫至2020年7月。同時手工檢索各相關領域期刊、雜志作為補充。檢索方式為主題詞與自由詞聯合檢索。中文檢索詞包括：參芪地黃湯、狼瘡性腎炎、隨機對照試驗等;英文檢索詞包括：Shenqi Dihuang Decoction、Lupus nephritis、Randomized controlled trial。

1.2納入標準

1.2.1研究類型隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2研究對象根據診斷標準，明確診斷為狼瘡性腎炎的患者，不限制性別、年齡、種族。

1.2.3干預措施對照組采用單純的西醫常規治療，主要包括糖皮質激素和（或）免疫抑制劑。觀察組在對照組的基礎上加用參芪地黃湯，主方為：生黃芪20 g、黨參15 g、熟地黃15 g、山茱萸12 g、山藥20 g、白術12 g、牡丹皮12 g、茯苓15 g、車前子20 g（包煎）、金錢草20 g、澤瀉12 g、魚腥草30 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g。

1.2.4質量評價標準

納入研究的質量評價運用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具進行[5]，并采用改良Jadad評分量表進行評價，4～7分為高質量研究，1～3分為低質量研究。

1.3排除標準

綜述、動物實驗、回顧性研究及重復發表的文獻和試驗設計不嚴謹的文獻。

1.4診斷標準

符合系統性紅斑狼瘡分類標準中狼瘡性腎炎的診斷標準（1997年、2008年、2010年）[6-8]，且有明確的腎臟損害（24 h尿蛋白總量持續≥0.5 g/d或尿蛋白在++以上），或出現細胞管型（紅細胞、血紅蛋白、顆粒、管狀或混合型管型）[9];符合中醫氣陰兩虛證的診斷標準[10]。

1.5文獻篩選和資料提取

由2名研究人員編制資料提取表，進行篩選文獻、數據提取、交叉核對，意見有分歧時通過討論或交給第三方來評判。提取內容包括：1）研究題目、第一作者、發表雜志、發表時間等;2）研究對象的基線資料和疾病情況;3）對照組及觀察組的干預措施;4）結局指標;5）偏倚風險評價的要素。結局指標為：1）臨床療效;2）腎功能指標：24 h尿蛋白定量（24 hU-TP）、血肌酐（Scr）;3）血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）;4）LN活動指標：補體C3、系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI）;5）不良反應。

1.6統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，分類變量采用比值比（Odds Ratio，OR），連續性變量采用均方差（Mean Difference，MD）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（Confidence Interval，CI）。經異質性檢驗，當 P >0.10， I 2≤50%時，表明組間無異質性，采用固定效應模型分析;當 P <0.10， I 2>50%時，表明組間有異質性，可采用隨機效應，異質性較高可采用亞組分析進行處理。 P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果共檢索出相關文獻540篇，經過逐步篩選，最終納入12篇文獻，均為中文文獻。見圖1。納入研究的病例基本資料見表1。

2.2納入研究的質量評估1）隨機抽樣及分組方案：5項研究提及使用隨機數字表法[11，17-20]，故評價為低風險，其余7項研究均提及隨機分組但未具體描述[12-16，21-22]，故評價為不清楚。2）分配方案隱藏：12項研究均未提及。3）對患者和醫生實施盲法：12項研究對照組均未提及是否采用盲法，故評 價為不清楚風險。4）對結果評價實施盲法：12項研究均沒有實施盲法，9項研究的結果均為實驗室檢查[12-13，15，17-22]，采用盲法與否不影響其結果，故評價為低風險;3項研究包含中醫證候積分的主觀評定[11，14，16]，故評價為不清楚風險。5）不完整的結果數據：12項均無不完整結果數據。6）選擇性的報告結果：1項研究結果與預先說明的結果不一致[12]，評價為高風險，其余研究結果全部報告。7）其他偏倚：12項研究均不清楚。所有研究改良Jadad評分均為≥3的較高質量研究。見圖2。

2.3Meta分析

2.3.1臨床療效

9項研究報道了臨床療效[11-14，16-18，21-22]，根據臨床療效評定標準不同進行亞組分析。其中6項采用《中藥新藥臨床研究指導原則》的臨床療效評定標準[11，13，16-18，21]，經異質性檢驗，Chi2=1.02， P =0.96， I 2=0%，采用固定效應模型分析，結果顯示差異有統計學意義（OR=5.77，95%CI為3.10～10.74， P <0.000 01）;1項研究采用《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》的臨床療效評定標準[12]，結果顯示差異有統計學意義（ P =0.000 4）;其余2項研究采用其他評定標準[14，22]，經異質性檢驗，Chi2=0.14， P =0.71， I 2=0%，采用固定效應模型，結果顯示差異有統計學意義（OR=10.03，95%CI為2.22～45.43， P =0.003），參芪地黃湯聯合西醫常規治療在改善患者臨床癥狀方面優于對照組。見圖3。

2.3.2腎功能

2.3.2.124 hU-TP

5項研究報道了24 hU-TP[11-13，18，21]，經異質性檢驗，Chi2=79.23， P <0.000 01， I 2=95%，采用隨機效應模型。根據療程差異做出亞組分析，結果顯示，1）2個月[11，21]：MD=-0.75，95%CI為-1.59～0.08， P =0.08，差異無統計學意義。2）3個月[13，18]：MD=-0.89，95%CI為-1.07～-0.71， P <0.000 01，差異有統計學意義。3）6個月[12]：1項研究在治療6個月時降低24 hU-TP有統計學意義（ P =0.001）。在療程2個月時，觀察組降低24 hU-TP效果與對照組相當，隨著用藥時間延長，在3個月、6個月時，觀察組降低24 hU-TP優于對照組。見圖4。

2.3.2.2Scr

6項研究報道了Scr[11-13，15，18，20]，經異質性檢驗，Chi2=6.99， P =0.22， I 2=29%，采用固定效應模型。結果顯示，MD=-7.72，95%CI為-9.65～-5.79， P <0.000 01，觀察組降低Scr優于對照組。見圖5。

2.3.3VEGF

6項研究報道了VEGF[13，15，18-20，22]，經異質性檢驗，Chi2=3.24， P =0.66， I 2=0%，采用固定效應模型。結果顯示，MD=-31.80，95%CI為-34.52～-29.08， P <0.000 01，觀察組降低VEGF優于對照組。見圖6。

2.3.4LN活動指標

2.3.4.1補體C3

2項研究報道了補體C3[15，21]，經異質性檢驗，Chi2=0.28， P =0.60， I 2=0%，采用固定效應模型。結果顯示，MD=0.18，95%CI為0.14～0.21， P <0.000 01，觀察組升高補體C3優于對照組。見圖7。

2.3.4.2SLEDAI

7項研究報道了SLEDAI[11，13，15-16，18-19，22]，經異質性檢驗，Chi2=40.72， P <0.000 01， I 2=85%，采用隨機效應模型。根據療程差異做出亞組分析，結果顯示：1）2個月[11，16]：MD=-3.86，95%CI為-4.90～-2.82， P <0.000 01，2組間有統計學意義;2）3個月[13，15，18-19，22]：MD=-3.09，95%CI為-3.64～-2.54， P <0.000 01，觀察組降低SLEDAI療效優于對照組。見圖8。

2.3.5安全性分析

納入的12項研究中有8項研究報道了不良反應[11-15，17，20，21]。觀察組不良反應發生事件明顯少于對照組，參芪地黃湯聯合常規西藥治療不良反應發生情況少，安全性好。見表2。

3討論

LN是系統性紅斑狼瘡嚴重的并發癥之一，LN的發生增加了終末期腎病的發病率和死亡的風險。LN的主要誘因是自身抗原-抗體免疫復合物沉積于腎小球系膜及基底膜區，導致腎功能惡化。因此，有效延緩腎功能進展、減輕狼瘡活動是治療LN的關鍵。研究表明，SLE患者血清VEGF表達水平升高，且發生在腎臟損傷的患者較未累及者表達水平更高。VEGF主要表達于腎組織足細胞及集合管，而在正常對照組，VEGF表達較低[23]。補體廣泛分布在血清、組織液和細胞膜的表面，是一種具有調理吞噬、溶解細胞、介導炎癥、調節免疫應答和清除免疫復合物等生物學功能的蛋白質。補體C3抗體是參與系統性紅斑狼瘡臟器損害的主要免疫因子，研究表明，當臟器受到系統性紅斑狼瘡累及時，補體C3可高強度地沉積于系膜區和毛細血管壁上[24]。補體C3水平越低，LN患者越容易感染[25]。因此，有效調控VEGF、補體C3水平，可延緩狼瘡活動的進展。

在中醫學中，LN歸屬于“溫毒發斑”“蝴蝶斑”“陰陽毒”等范疇，為本虛標實之證，以脾腎虧虛為本，濕熱、濁毒、血瘀為標[26]，脾腎虧虛，血虛絡滯，則溫毒易于蘊結;溫毒熾盛，燔灼氣陰，導致氣陰兩虛之證[27]。臨床上基于其基本病機的復雜性及激素引起不良反應的考慮，常予以參芪地黃湯加減治療，以益氣養陰、滋補肝腎為主，兼以清熱利尿解毒，有效地治療該證。現代藥理研究表明，黃芪的有效成分黃芪甲苷可通過保護腎小球基底膜的電荷及機械屏障、抑制內質網應激反應、改善腎內氧自由基的氧化損傷、降低腎組織轉化生長因子mRNA的表達，降低尿蛋白、減輕腎纖維化[28]。黨參的有效成分黨參多糖可調節腎陰虛大鼠血清內抗氧化因子的含量，減輕炎癥反應[29]。熟地黃、山藥、山茱萸可促進蛋白質的合成，且具有降壓降脂等功效;牡丹皮可開放球小動脈，減輕腎小球內壓，延緩腎衰竭，這些調節作用均有利于改善LN患者機體的內環境趨向穩態[30-31]。

本研究主要評價參芪地黃湯加減治療LN的療效及安全性，結果顯示：參芪地黃湯聯合常規西藥在改善LN患者的臨床療效，延緩腎功能，降低VEGF，減輕狼瘡活動方面均優于常規西藥治療。參芪地黃湯的安全性較好，其聯合西藥使用不良反應發生較僅使用西藥的對照組少，且不良反應少，可能具有減輕糖皮質激素和免疫抑制劑不良反應的作用。

本研究具有一定的創新性，參芪地黃湯用于治療LN的系統評價尚屬首例，對于指導臨床安全合理用藥具有重要參考價值，但也存在一定的局限性：1）納入的12項研究中僅有5項研究提及隨機數字表法，其余研究均未具體描述隨機化方法及分配隱藏;2）納入研究療程的差異性、基礎治療藥物的不一致可能導致異質性的存在。

4結論

參芪地黃湯加減對LN患者臨床療效、延緩腎功能進展、減輕狼瘡活動性均優于常規西藥治療;且不良反應小，安全性較好。但由于本評價納入研究質量有限，期待今后國內研究更加注重對研究方法學的報道，有更多高質量、大樣本、多中心的臨床隨機雙盲對照試驗納入系統評價，從而提高其有效性和安全性的證據級別。

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（2020-09-06收稿本文編輯：張雄杰）

基金項目：河南省中醫管理局國家中醫臨床研究基地科研專項（2018JDZX090）;河南省中醫藥科學研究專項課題（2017ZY2057）作者簡介：張敏（1995.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫藥防治腎臟疾病的研究，E-mail：zhangmin0807@126.com通信作者：邢海燕（1972.04—），女，博士，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：中醫藥防治腎臟疾病的臨床及研究工作，E-mail：hnxinghaiyan@126.com