依帕司他聯合α-硫辛酸治療老年糖尿病周圍神經病變的臨床效果

李彬彬，王 民，田 勇，楚清鋒

(1.浚縣人民醫院內分泌腎病科，河南 浚縣 456250； 2.鶴壁市人民醫院神經內科，河南 鶴壁 458030； 3.平頂山市第一人民醫院內分泌代謝科，河南 平頂山 467000)

老年糖尿病周圍神經病變(DPN)臨床表現為感覺障礙(肢體麻木、燒灼)，腱反射、踝反射消失[1]。臨床多選擇α-硫辛酸治療老年DPN，可降低神經組織的脂質氧化和蛋白質的糖基化作用，可一定改善神經功能病變，緩解臨床癥狀，但單純應用該藥治療的效果不理想[2]。依帕司他可減少外周神經元中山梨醇的蓄積，聯合α-硫辛酸可能會提高改善老年DPN神經功能病變的效果。本研究旨在探討依帕司他聯合α-硫辛酸治療老年DPN患者的臨床療效及其對神經傳導速度、氧化應激水平的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浚縣人民醫院2018年6月至2020年6月收治的123例老年DPN患者，按隨機數字表法分為對照組(61例)和觀察組(62例)。對照組男32例，女29例；年齡60～72(68.37±3.13)歲；病程3～8(5.36±1.28)年。觀察組男35例，女27例；年齡60～75(69.42±3.22)歲；病程2～8(5.44±1.34)年。2組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬充分了解試驗內容后簽定知情同意書。

納入標準：診斷為DPN，且年齡在60歲以上[3]；無其他糖尿病的并發癥；耐受本研究所用藥物。排除標準：其他原因所致的神經功能病變；合并其他內分泌疾病；神經肌肉病變史。

1.2 治療方法

對照組給予α-硫辛酸注射液(四環科寶制藥生產，規格：12 mL·(300 mg)-1，批號：20180311)治療，12 mL的α-硫辛酸注射液加入250 mL的生理鹽水混合稀釋后進行靜脈滴注。

觀察組在對照組基礎上予以依帕司他片(達因海洋生物制藥生產，規格：50 mg·片-1，批號：18050332)，每日口服3次，每次50 mg。

2組均接受3個月的治療。

1.3 觀察指標與評價標準

1)臨床療效：顯效為治療后肢體麻木、發涼、蟻行臨床癥狀基本消失，肌電圖檢查結果顯示膝腱反射、震動正常；有效為治療后臨床癥狀明顯改善，肌電圖檢查結果顯示膝腱反射、震動有所改善，神經傳導的上升速度小于每秒5 m；無效為治療后臨床癥狀無緩解或加重，肌電圖檢查結果顯示膝腱反射、震動無改善，且神經傳導速度無變化。2)神經功能恢復情況：于治療前后，使用多倫多臨床評分系統(TCSS)評分、神經病變自覺癥狀問卷(TSS)評分[4]評價神經功能恢復情況。TCSS分數范圍在0～19分，得分越高，神經功能病變越嚴重；TSS分數范圍在0～14分，得分越低代表神經功能恢復效果越好。3)神經傳導速度：于治療前后，通過神經肌電圖電位儀(邁康M800)測定正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度(MCV)、感覺神經傳導速度(SCV)。4)氧化應激反應水平：于治療前后，采集患者空腹靜脈血2 mL，離心后取血清，使用ELISA法(賽默飛LUX)測定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。5)藥物安全性：記錄用藥期間出現的發熱、腹瀉、頭痛、惡心情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

觀察組的臨床療效明顯優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 n(%)

2.2 神經功能恢復情況比較

2組治療前TCSS評分、TSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后TCSS評分、TSS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后TCSS評分、TSS評分均顯著低于對照組治療后(P<0.001)。見表2。

表2 2組治療前后神經功能恢復情況比較 分

2.3 神經傳導速度比較

2組治療前正中神經與腓總神經的MCV、SCV比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后正中神經與腓總神經的MCV、SCV均較治療前顯著增加(P<0.05)，且觀察組治療后正中神經與腓總神經的MCV、SCV均顯著高于對照組治療后(P<0.001)。見表3。

表3 2組治療前后神經傳導速度比較

2.4 氧化應激反應水平比較

2組治療前丙二醛、SOD、GSH-Px水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后丙二醛水平較治療前顯著降低(P<0.05)，SOD、GSH-Px水平較治療前顯著升高(P<0.05)；且觀察組治療后丙二醛、SOD、GSH-Px水平較對照組改善更為顯著(P<0.001)。見表4。

表4 2組氧化應激反應水平比較

2.5 藥物安全性比較

觀察組治療期間藥物不良反應發生率為8.06%，顯著低于對照組的21.32%(χ2=4.320、P=0.038)，見表5。

表5 2組藥物不良反應發生情況比較 例

3 討論

老年DPN患者以周圍神經病變最多見，運動神經元、初級感覺神經元與周圍自主神經元軸索以及支持組織出現持續障礙，其發病機制與糖代謝紊亂、氧化應激、血管損傷、神經營養障礙有關。因高水平血糖可增強醛糖還原酶的活性，激活多元醇途徑，使得山梨醇旁路活躍，大量山梨醇沉積在神經組織，進而破壞神經組織的結構與功能。臨床多應用可降低神經組織損傷的α-硫辛酸治療該病，可緩解神經功能損傷，一定程度改善神經傳導，但因老年DPN患者機體還出現氧化-抗氧化系統的失衡，導致療效與理想有所差距[5]。依帕司他為可逆性的醛糖還原酶抑制劑，為提高療效，將依帕司他聯合α-硫辛酸治療老年DPN，可能會提高治療效果。

α-硫辛酸為強力抗氧化劑，可抑制神經組織的氧化作用，減少山梨醇在神經組織的蓄積。依帕司他為可逆性的醛糖還原酶抑制劑，改善多元醇的代謝，并切斷蛋白激酶的信號通路[6]。依帕司他聯合α-硫辛酸可通過減少神經氧化損傷損傷，促進神經傳導速度恢復，進而改善臨床癥狀。本研究結果顯示，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，治療后TCSS評分、TSS評分均明顯低于對照組，藥物不良反應發生率顯著低于對照組，說明依帕司他聯合α-硫辛酸可通過促進老年DPN患者的神經功能恢復改善神經功能，提高治療效果，并且藥物安全性較高。因α-硫辛酸通過提高Na+-K+-ATP的活性改善神經元細胞的代謝，可緩解高血糖所致的氧化應激反應帶來的神經損傷。依帕司他可降低醛糖還原酶的活性，減少葡萄糖轉化為的山梨醇在神經組織的蓄積，進而減少神經細胞的壞死與凋亡。兩者聯合可通過改善神經細胞代謝和減少神經細胞損傷改善神經功能，進而提高治療效果。觀察組的不良反應發生率低于對照組可能與依帕司他的耐受性較好有關，此研究結果與勾重陽等[7]的研究相符。

因老年DPN患者的高血糖水平可減少細胞合成磷脂酰肌醇，導致二脂酰甘油與三磷酸肌醇生成減少，鈉鉀ATP酶活性下降，導致體內的鈣離子聚集，使得神經組織傳導速度變慢。SOD與GSH-Px均為抗氧化物質，丙二醛為氧化終產物，高血糖會處于氧化應激狀態，SOD、GSH-Px水平降低，丙二醛產生過多。本研究結果顯示，觀察組治療后正中神經與腓總神經的MCV、SCV均顯著大于對照組，丙二醛顯著低于對照組，SOD、GSH-Px顯著高于對照組(P<0.001)，說明依帕司他聯合α-硫辛酸可降低老年DPN患者的氧化應激水平，并改善神經傳導。因α-硫辛酸可抑制神經組織的脂質氧化和蛋白質的糖基化作用，同時抑制葡萄糖或半乳糖轉化為山梨醇，進而減少葡萄糖代謝物引發的神經病變。依帕司他可阻斷多元醇代謝通路，減少山梨醇和果糖在神經細胞內的堆積，恢復Na+-K+-ATP酶的活性，并通過提高細胞內NO的含量減少內皮黏附因子的表達。同時抑制高血糖誘發的蛋白激酶C激活，減少對神經結構與功能的損傷，進而改善神經變性、水腫，有助于神經提高神經傳導的速度。依帕司他還可提高SOD、GSH-Px的活性，提高患者抗氧化的能力，減輕神經組織細胞的氧化損傷，降低丙二醛[8]。另外，其可通過增加軸突面積，提高神經纖維的密度。兩者聯合可降低神經組織的氧化損傷的同時恢復其功能，提高神經傳導的速度。

綜上所述，依帕司他聯合α-硫辛酸可通過降低氧化應激而加快老年DPN患者的正中神經與腓總神經的神經傳導，從而改善神經功能，提高治療效果，且能提高用藥的安全性。本研究不足之處在于：因老年DPN患者為高血糖水平與氧化應激狀態，還可誘發機體炎癥，本研究未對治療前后的炎癥指標進行觀察，且觀察時間較短，可能導致研究結果出現一定偏倚，未來的研究可補充觀察炎癥指標，并延長觀察時間。