季節及氣溫對缺血性心臟病患者消化道出血的影響研究

馬亮，嚴海琳，肖雪，楊錦林

缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）可分為穩定型心絞痛和急性冠脈綜合征（包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛）。因年齡、心臟基礎疾病以及長期服用抗凝、抗血小板藥物等，IHD患者在應激狀態等刺激下易發生消化道出血（gastrointestinal bleeding，GIB）［1-4］， 而 GIB 嚴重者可影響血流動力學穩定，出現血容量減少甚至心肌灌注不足從而導致IHD［5］。研究顯示，GIB的年發病率為0.5‰～1.5‰，死亡率約為11%［6］，且我國近年來IHD發病率呈明顯上升趨勢［7-8］。IHD合并GIB患者面臨的心血管事件、胃腸道出血風險甚至死亡風險均比單一的IHD或GIB患者更高［5，9］。有研究表明，除了生活習慣、體力活動、情緒因素外，特定的氣象條件對IHD的發病也有重要影響［10］。季節、氣溫等氣象因素變化與GIB的發病關系密切［11-12］。由此推測，季節及氣溫可能會影響IHD患者GIB的發病率及死亡率。因此，本研究通過回顧性分析四川大學華西醫院2014年1月至2018年12月收治的IHD合并GIB住院患者的臨床資料與同期成都地區的季節、氣溫等氣象因素的關系，針對性地為IHD合并GIB患者的預防、治療和護理提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取四川大學華西醫院2014年1月至2018年12月收治的符合納入、排除標準的IHD合并GIB住院患者730例為研究對象。納入標準（全部滿足）：（1）年齡≥18歲；（2）診斷為IHD（包括穩定型心絞痛和急性冠脈綜合征）；（3）入院診斷為GIB（表現為嘔血、黑便或便血）。排除標準（滿足其一）：（1）GIB與創傷或手術相關；（2）惡性腫瘤或者需長期行血液透析；（3）合并全身性血液系統疾病；（4）急性感染性疾病（如出血熱）所致的GIB；（5）妊娠、哺乳期婦女。本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準（2020年審496號），免除知情同意，符合赫爾辛基宣言。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統收集患者的基線資料，包括年齡、性別、吸煙史（連續或累積吸煙≥6個月）、飲酒史（時間≥1年，平均每天飲酒≥50 g）、經皮冠狀動脈介入術（PCI）史、抗血小板藥物應用史、抗凝藥物應用史、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并慢性腎臟病（CKD）、是否合并慢性阻塞性肺疾病（COPD），以及入院時間、IHD類型（穩定型心絞痛和急性冠脈綜合征）、消化道出血部位、離院方式（死亡結局）。從成都市氣象局獲取2014年1月至2018年12月成都市的氣象信息：月平均高溫、月平均低溫、月平均氣溫、月溫差。根據氣候學通用的季節劃分方法，結合成都地區的氣象特點劃分四季：春季（3—5月份）、夏季（6—8月份）、秋季（9—11月份）和冬季（12月—次年2月份）。

GIB分為非靜脈曲張性上消化道出血、靜脈曲張性上消化道出血、下消化道出血和不明原因GIB，不明原因GIB指經常規檢查（包括胃腸鏡、小腸鋇劑造影、小腸CT等）仍未明確病因［13］。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；IHD合并GIB患者的住院人數與月平均氣溫、月溫差的相關性采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同性別患者年齡分布情況及不同季節患者的一般資料比較 730例患者年齡31～102歲，平均年齡（72.8±11.3）歲；男493例，女237例，男、女性別比為2.08∶1。男、女性70～79歲年齡組的占比較高，分別為35.3%（174/493）和39.7%（94/237），見圖1。春、夏、秋、冬四季患者的年齡、性別、飲酒史比例、PCI史比例、抗血小板藥物應用比例、抗凝藥物應用比例、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、合并CKD比例、合并COPD比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；春、夏、秋、冬四季患者吸煙史比例比較，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 春、夏、秋、冬季患者的一般資料比較Table 1 Baseline data of IHD patients with GIB

圖1 不同性別IHD合并GIB患者的年齡分布情況Figure 1 Age distribution of IHD patients with GIB of different genders

2.2 患者的發病季節和月份分布情況 每年的7月或8月份平均氣溫最高，12月或1月份平均氣溫最低，每年的春季（3—5月份）溫差變化大（圖2）。2014—2018年期間，春、夏、秋、冬四季的累計患者住院比例分別為30.0%、20.0%、21.2%和28.8%。冬、春季患者住院比例高于夏、秋季，差異有統計學意義（58.8%vs 41.2%，χ2=3.907，P=0.003）。與夏、秋季節相比，春季IHD合并GIB患者住院比例升高，差異有統計學意義（χ2=2.912，P=0.020；χ2=2.567，P=0.033）；與夏季相比，冬季IHD合并GIB患者住院比例升高，差異有統計學意義（χ2=2.191，P=0.035）；而冬季與春、秋季節之間的患者住院比例比較，差異均無統計學意義（χ2=0.372，P=0.718；χ2=2.189，P=0.060），見表2。

表2 IHD合并GIB患者四季的住院比例〔N=730，n（%）〕Table 2 Four-season hospitalization ratio of patients with IHD and GIB

圖2 2014—2018年成都市月平均氣溫和季節溫差變化情況Figure 2 Variation of monthly mean temperature and seasonal temperature difference in Chengdu from 2014 to 2018

Spearman秩相關性分析顯示，IHD合并GIB患者的住院人數與月平均氣溫呈負相關（rs=-0.280，P=0.030），IHD合并GIB患者的住院人數與月溫差呈正相關（rs=0.260，P=0.045）（圖3）。冬、春季節溫差變化大，春季尤甚，冬、春季的住院人數多于夏、秋季節。

圖3 2014—2018年IHD合并GIB患者住院人數與氣溫關系Figure 3 Relationship between the number of inpatients with IHD complicated with GIB and temperature from 2014 to 2018

2.3 IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征季節發病情況

730例患者中341例發生急性冠脈綜合征，春、夏、秋、冬季急性冠脈綜合征發病率分別為28.7%、19.2%、21.0%、30.7%。與夏、秋季節相比，冬季IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征的發病率升高，差異有統計學意 義（χ2=3.755，P=0.006；χ2=3.167，P=0.013）；春季IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征的發病率較夏、秋季高，差異有統計學意義（χ2=3.108，P=0.015；χ2=2.520，P=0.036）；冬、春兩季節之間以及夏、秋兩季節之間IHD合并GIB患者的急性冠脈綜合征發病率比較，差異無統計學意義（χ2=0.654，P=0.532；χ2=0.588，P=0.573），見表3。

表3 IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征季節發病情況〔N=341，n（%）〕Table 3 Incidence of acute coronary syndrome in IHD patients with GIB in four seasons

2.4 IHD合并GIB患者出血部位季節發病情況 非靜脈曲張性上消化道出血（273例）、靜脈曲張性上消化道出血（13例）、下消化道出血（92例）和不明原因GIB（342例），其中10例患者合并多個部位出血，不計入統計分析。與夏、秋季節相比，冬季非靜脈曲張性上消化道出血發病率升高，差異有統計學意義（χ2=2.963，P=0.018；χ2=2.528，P=0.035）； 春季非靜脈曲張性上消化道出血發病率較夏、秋季高，差異有統計學意義（χ2=3.056，P=0.016；χ2=2.620，P=0.031）；而冬、春兩季節之間或夏、秋兩季節之間非靜脈曲張性上消化道出血發病率比較，差異無統計學意義（χ2=0.093，P=0.929；χ2=0.435，P=0.677）。與夏、秋季節相比，冬季下消化道出血發病率升高，差異有統計學意義（χ2=2.773，P=0.024；χ2=2.973，P=0.018）；春季下消化道出血發病率較夏、秋季高，差異有統計學意義（χ2=2.757，P=0.025；χ2=2.957，P=0.018）；而冬、春兩季節之間或夏、秋兩季節之間下消化道出血發病率比較，差異無統計學意義（χ2=0.016，P=0.986；χ2=0.194，P=0.848）。冬季不明原因GIB發病率高于夏季，差異有統計學意義（31.6%與17.2%，χ2=2.449，P=0.040）。而靜脈曲張性上消化道出血在春、夏、秋、冬四季的發病率比較，差異無統計學意義（χ2=1.389，P=0.222）。IHD合并GIB患者中出血部位在四季中的發病情況見表4。

表4 IHD合并GIB患者中出血部位季節發病情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of gastrointestinal bleeding sites in IHD patients with GIB in four seasons

2.5 IHD合并GIB患者死亡率與季節關系 730例IHD合并GIB患者中127例死亡。與春、夏、秋季相比，冬季IHD合并GIB患者的死亡率高，差異有統計學意義（41.0%與22.8%，χ2=2.796，P=0.023；41.0%與 15.7%，χ2=3.887，P=0.005；41.0% 與 20.4%，χ2=3.165，P=0.013）。春、夏、秋三季節之間IHD合并GIB患者的死亡率比較，差異無統計學意義（χ2=1.613，P=0.190），見表5。

表5 IHD合并GIB患者死亡的季節分布情況〔N=127，n（%）〕Table 5 Mortality of IHD patients with GIB in four seasons

3 討論

我國現有IHD患者人數約1 100萬，其發病率及病死率均呈逐年上升趨勢。IHD患者因發病人群特點、心臟基礎疾病、心血管事件時的應激狀態及長期服用抗凝、抗血小板藥物等多種因素而易引起胃腸道黏膜灌注不足，促使胃腸道潰瘍的形成及出血的發生。而GIB嚴重者可影響心肌灌注不足導致IHD［5］，使得IHD和GIB二者相互影響加重病情。IHD合并GIB患者面臨更高的心血管事件、胃腸道出血及死亡風險［9］，而季節及氣溫可能進一步增加IHD合并GIB患者的上述風險，但此類患者的相關研究報道較少。因此，本研究根據氣候學通用的季節劃分方法，成都地區的四季分別是春季（3—5月份）、夏季（6—8月份）、秋季（9—11月份）和冬季（12月份—次年2月份），針對性地分析IHD合并GIB患者的季節分布特點及其與氣溫的關系。

本研究共收集IHD合并GIB患者730例，其中男493例，女237例，男、女性別比為2.08∶1，平均年齡為72.8歲，與文獻報道的男性IHD患者多于女性，且IHD多發于老年人相一致［14］。老年患者身體功能衰退，心臟的舒縮功能較差，動脈血管壁出現不同程度增厚及彈性降低，當發生GIB時可能進一步引起全身血液循環及冠狀動脈灌注不足從而導致IHD。研究報道吸煙是冠心病最常見的危險因素之一［15］。本研究IHD合并GIB患者的基線資料分析結果提示，春、夏、秋、冬四季患者吸煙比例有差異。IHD患者常使用抗凝、抗血小板藥物預防血栓栓塞事件的發生。本研究基線資料顯示，該類患者中既往抗凝、抗血小板藥物應用史在四季之間的差異無統計學意義，但需警惕長期服用抗凝、抗血小板藥物可能導致前列腺素減少、胃酸分泌增多、胃黏膜屏障破壞且修復緩慢，甚至引起GIB等嚴重不良反應［16］。

成都地處平原，高溫天氣主要集中在7、8月份，低溫天氣主要集中在12月份、1月份，春季溫差變化大。本研究結果表明IHD合并GIB患者季節性發病規律為冬、春季節發病率明顯高于夏、秋季節，這與GIB季節性發病規律的文獻報道基本一致［17-18］。有資料顯示，GIB的發病率在溫帶和熱帶地區差異顯著，除地理和種族因素外，氣溫變化也可能產生重要影響［19］。有研究報道，Spearman相關分析結果顯示，上消化道出血患者的發病率與平均氣溫呈負相關（rs=-0.693，P＜0.001）［20］。本研究結果進一步證實IHD合并GIB患者的住院人數與月平均氣溫呈負相關，與月溫差呈正相關，即隨著氣溫的降低或溫差的增大，IHD合并GIB患者的住院人數顯著上升。低溫環境可引起機體神經內分泌功能紊亂，導致兒茶酚胺類、內皮素和血管緊張素Ⅱ等分泌增加，使胃腸道血管收縮，血供減少，導致黏膜的防御能力減弱而易受幽門螺桿菌（H.pylori）等危害因素的損傷［21-22］。低溫環境可導致對胃腸道起保護作用的熱休克蛋白、一氧化氮合酶、表皮生長因子等水平下降，而胃酸等消化液的分泌增加，增加消化性潰瘍出血的發生風險［21］。低溫環境還可引起機體外周血管收縮從而導致血壓升高，使胃、腸道出血的風險增加。一方面，國內外相關研究提示，低溫環境可刺激機體分泌更多的兒茶酚胺類，增加心、腦血管痙攣，斑塊破裂，血小板聚集形成血栓的風險，從而增加心血管疾病的發病率［23-26］。另一方面，本研究患者平均年齡為72.8歲，有研究發現65歲以上老年人更容易受到溫差變化的影響［27］；文獻報道溫差增大導致血壓升高，引起機體耗氧量和心臟負荷增加，從而增加心血管疾病的發病風險［28］。

本研究結果表明，IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征的發病與季節關系密切；與夏、秋季節相比，冬、春季節IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征的發病率顯著增加。國外一項納入255例急性冠脈綜合征患者的回顧-前瞻性研究顯示，與春、夏季節相比，急性冠脈綜合征在秋、冬季節的發病率更高（P＜0.01）［15］。動脈粥樣硬化斑塊破裂可導致急性冠脈綜合征的發生。一項來自美國納入1 113例急性冠脈綜合征患者（885例男性，平均年齡65.8歲）的隊列研究分析了動脈粥樣硬化斑塊破裂患者的比例與季節的關系，結果發現冬季此類患者的比例最高［14］。本研究結果提示，IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征的發病率在冬、春季節升高，與上述文獻報道的發病高峰季節有一定的差異，原因可能為不同國家和地區的氣候類型、季節分布特征存在差異。成都地處我國川西平原腹地，為亞熱帶濕潤季風氣候，四季及氣溫變化具有我國農歷二十四節氣的特點，這與其他國家和地區低溫環境的季節及月份構成不同，但均提示低溫環境可增加IHD合并GIB患者急性冠脈綜合征的發病風險。

本研究結果顯示，IHD合并GIB患者的出血部位與季節相關。一項納入4 660例患者的回顧性研究發現，胃、十二指腸潰瘍出血與季節關系密切，冬、春季節發病率較高（P＜0.01）［29］。另一項包含北京23家醫院納入51 297例消化性潰瘍患者的研究顯示，消化性潰瘍好發于冬季（27.99%），而氣溫較高的夏季發病率最低（21.05%）［20］。消化性潰瘍是非靜脈曲張性上消化道出血的主要原因之一。在本研究中，與夏、秋季節相比，冬季及春季非靜脈曲張性上消化道出血發病人數明顯升高。有關下消化道出血與季節或氣溫的研究并不多見，國外一項研究發現急性下消化道出血在春季最易發生，秋季最不易發生，從秋季進入春季期間其住院患者人數逐漸增加［17］。本研究進一步證實了與夏、秋季節相比，冬季及春季下消化道出血發病人數明顯升高。本研究下消化道出血的發病季節高峰與上述文獻報道略有差異，可能因為各地區季節氣候因素存在一定差異。盡管GIB與季節的關系研究得出的結論并不完全一致，但均提示 GIB 的發病有明顯的季節性［11，17-19，22，30］。有關不明原因GIB與季節關系的研究缺乏，本研究發現不明原因GIB患者僅在夏、冬兩季節之間的發病人數存在顯著差異，冬季不明原因GIB的發病人數高于夏季。而靜脈曲張性上消化道出血在春、夏、秋、冬四季的發病差異無統計學意義。這可能因為樣本量少，不足以反映靜脈曲張性上消化道出血與季節之間的關系。在臨床工作中，冬、春季節需警惕IHD合并GIB患者的高發病率，提前預防患者的不良預后。

通過分析IHD合并GIB患者死亡人數與季節的關系，本研究發現冬季IHD合并GIB患者的死亡人數明顯高于春、夏、秋季，而春、夏、秋季之間IHD合并GIB患者的死亡率比較，差異無統計學意義。美國一項納入12 437例GIB患者和22 847例AMI患者的回顧性研究顯示，GIB患者30 d死亡率為2.54%，AMI患者30 d死亡率為4.35%［31］。而另一項來自北京友誼醫院的回顧性研究，納入243例急性心肌梗死合并上消化道出血的患者，其結果顯示此類患者的住院死亡率為24.7%［9］。上述研究結果提示，急性心肌梗死合并GIB患者的死亡率明顯高于單一罹患急性心肌梗死或單一罹患GIB患者的死亡率。IHD與GIB均為臨床危急重癥，同時罹患此兩種疾病的患者，加之低溫環境危險因素，其死亡風險明顯增加。可能由于老年人的身體功能衰退，胃腸道黏膜防御及自我修復能力和心血管舒縮功能逐漸減弱，易繼發重要臟器功能的損傷［32］。本研究為寒冷季節老年IHD合并GIB患者進行早期風險評估提供重要依據，以降低此類患者的死亡風險。

本研究有一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小；其次，因醫療資源分布不均、患者經濟情況以及治療意愿等因素的影響，部分患者可能未來院就診，增加了選擇偏倚；最后，短期內季節、氣溫等氣象條件的波動也會影響本研究的結論，有待多中心、大樣本研究進一步驗證。

綜上所述，IHD合并GIB患者的發病有明顯的季節性，其發病受季節及氣象因素中月平均氣溫和溫差的影響，月平均氣溫降低或溫差增大增加了IHD合并GIB患者發生急性冠脈綜合征、非靜脈曲張性上消化道出血、下消化道出血、不明原因GIB和死亡的風險。這為IHD合并GIB患者的預防、治療和護理提供可靠的參考依據。

作者貢獻：馬亮進行文章的構思與設計、數據收集和整理、撰寫論文；嚴海琳進行統計學處理；馬亮、肖雪進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；楊錦林負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。