干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患兒的效果及對血清Eotaxin、CysLTs、ECP、氣道重塑的影響

楊麗娟，胡瑩瑩，李 陽，張麗然，李艷杰，宋相冬

嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)多表現(xiàn)為干咳、少許白黏痰，持續(xù)時間不一[1]。目前認(rèn)為EB發(fā)病機(jī)制與氣道急性炎癥反應(yīng)、免疫激活有關(guān)，并指出嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)、半胱氨酰白三烯(CysLTs)、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)等炎性因子在EB發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[2]。布地奈德具有抗炎、免疫抑制作用，適用于慢性可逆性氣道阻塞性疾病[3]。干擾素α1b具有廣譜抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，對炎癥性疾病均有效[4]。本研究分析干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療EB患兒的效果及對Eotaxin、CysLTs、ECP、氣道重塑的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年12月我院116例EB患兒，據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對照組各58例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EB診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；首次發(fā)病，發(fā)病至入院時間<3 d；年齡1～12歲，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究使用藥物不耐受；肝腎功能異常；近期接受糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療；有家族過敏史；伴其他支氣管疾病。

1.3治療方法 2組均采取抗感染、吸氧、平喘、祛痰等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組予布地奈德(AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號H20140474)每次2 ml、異丙托溴銨溶液每次1 ml、硫酸特布他林霧化液每次1 ml霧化吸入，每日2次；在對照組基礎(chǔ)上，觀察組加用干擾素α1b(深圳科興藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S10960058)10 μg溶于0.9%氯化鈉注射液5 ml中霧化吸入，每日2次。2組均連續(xù)治療7 d。

1.4觀察指標(biāo) ①臨床療效[6]：臨床療效分為治愈、顯效、無效，總有效率=治愈率+顯效率。②肺功能指標(biāo)：分別于治療前、治療后7 d采用肺功能儀測定2組最大呼氣流量(PEF)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、潮氣量(TV)，測量3次取均值。③血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療后7 d取2組空腹靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min取上清液，測定Eotaxin、CysLTs、ECP、人軟骨糖蛋白-39(YKL-40)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。④不良反應(yīng)：包括過敏反應(yīng)、疲勞、發(fā)熱等。⑤復(fù)發(fā)率：治療后3個月隨訪復(fù)發(fā)率，以停藥后再次出現(xiàn)慢性咳嗽且符合EB標(biāo)準(zhǔn)為復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組治愈20例，顯效35例，無效3例，總有效率為94.83%；對照組治愈15例，顯效29例，無效14例，總有效率為75.86%。觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.01)。

2.2肺功能指標(biāo) 治療7 d后2組PEF、FEV1%、TV高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 2組嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患兒肺功能指標(biāo)比較

2.3血清Eotaxin、CysLTs、ECP水平 治療7 d后2組血清Eotaxin、CysLTs、ECP低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

2.4氣道重塑指標(biāo) 治療7 d后2組血清YKL-40、TGF-β1、CTGF低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率 觀察組治療期間發(fā)生過敏反應(yīng)1例，疲勞3例，總發(fā)生率為6.90%；對照組治療期間發(fā)生發(fā)熱及疲勞各1例，總發(fā)生率為3.45%。治療3個月后，觀察組失訪3例，對照組失訪14例，觀察組復(fù)發(fā)率為1.82%(1/55)，對照組復(fù)發(fā)率為4.55%(2/44)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患兒血清Eotaxin、CysLTs、ECP比較

表3 2組嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患兒氣道重塑指標(biāo)比較

3 討論

目前，EB發(fā)病機(jī)制尚未闡明，常以減輕炎癥反應(yīng)、控制癥狀、降低外周血嗜酸粒細(xì)胞為治療目標(biāo)。布地奈德是治療EB一線藥物，孔育姍等[7]指出，布地奈德輔治可減輕EB患者炎癥反應(yīng)，改善咳嗽癥狀，效果確切。本研究顯示，58例EB患兒經(jīng)布地奈德治療總有效率為75.86%，且肺功能得到改善，可見布地奈德在EB患兒治療中具有一定優(yōu)勢。干擾素α1b可干擾病毒RNA、DNA復(fù)制，刺激巨噬細(xì)胞，合成大量抗病毒物質(zhì)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[8]。同時干擾素α1b經(jīng)壓縮霧化后，微粒易深入呼吸道，增加病灶局部血藥濃度，快速抑制病毒復(fù)制，并具有稀釋痰液、促進(jìn)排痰等作用，改善肺功能，提高治療效果[9]。目前干擾素α1b在毛細(xì)支氣管炎、支氣管炎患兒中的治療效果已得到臨床肯定，但其在EB患兒中的應(yīng)用效果仍缺乏循證依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率、PEF、FEV1%、TV高于對照組，提示干擾素α1b聯(lián)合布地奈德有協(xié)同增效作用。

研究證實，EB氣道炎癥反應(yīng)可釋放過量炎性介質(zhì)，引起慢性咳嗽，加劇病情進(jìn)展[10]。Eotaxin是嗜酸粒細(xì)胞(EOS)特異性趨化因子，其水平隨毛細(xì)支氣管炎病情嚴(yán)重程度加重而增加[11]。ECP是EOS活化標(biāo)志物，研究證實支氣管炎患者發(fā)作期ECP水平明顯升高[12]。CysLTs在增加氣道黏膜促炎因子同時，致使氣道平滑肌劇烈收縮，進(jìn)而阻塞氣道，誘發(fā)咳嗽、氣喘等癥狀，加重EB病情[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療7 d后觀察組血清Eotaxin、CysLTs、ECP水平低于對照組。可能機(jī)制：布地奈德可抑制炎癥細(xì)胞活化，減輕氣道高反應(yīng)性，降低組胺活性，減少過敏活性物質(zhì)生成，下調(diào)血清Eotaxin、CysLTs、ECP水平；干擾素α1b除抑制病毒復(fù)制外，還可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，提高自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)呼吸道上皮細(xì)胞分泌免疫球蛋白A，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用。

長期氣道炎癥刺激，可生成大量炎性因子引起氣道重塑，誘發(fā)EB、毛細(xì)支氣管炎等慢性支氣管疾病。TGF-β1可通過破壞上皮細(xì)胞、誘導(dǎo)氣道炎癥、促進(jìn)膠原蛋白等途徑誘發(fā)氣道平滑肌增生、纖維化，最終導(dǎo)致氣道重塑[14]。YKL-40水平變化與患者氣道重塑程度呈正相關(guān)[15]。CTGF可促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化增殖，加快細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致氣道重塑。本研究發(fā)現(xiàn)，治療7 d后觀察組血清YKL-40、TGF-β1、CTGF水平低于對照組，考慮原因與干擾素α1b聯(lián)合布地奈德具有協(xié)同抗炎作用有關(guān)，可抑制炎性因子生成及氣道重塑，控制疾病進(jìn)程。隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組1例復(fù)發(fā)，對照組2例復(fù)發(fā)，組間比較無差異，可能與樣本量小、觀察時間短有關(guān)。

綜上，干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療EB患兒效果顯著，可降低血清Eotaxin、CysLTs、ECP水平，改善氣道重塑，恢復(fù)肺功能，且安全性較高。