125 I粒子植入術聯合同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的療效

李展，門翔，孫輝，王婧雯，張鵬

南陽市中心醫院呼吸科，河南 南陽 473000

原發性肺癌是臨床常見惡性腫瘤，發病率高、惡性程度大，中國肺癌發病率及病死率急劇攀升，是病死率最高的惡性腫瘤[1]。研究顯示，80%～90%的原發性肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中40%以上的患者確診時就已處于局部晚期或晚期，失去了手術根治的最佳時機，5年生存率＜15%[2]。局部晚期或晚期NSCLC患者單純化療的效果不顯著，且隨著疾病的快速進展，同步放化療已成為標準化治療方案，但療效依然有限，還會增加放射性肺炎及食管炎的發生風險，導致部分患者不能耐受[3]。因此，亟需尋找一種新的有效治療手段來提高局部晚期NSCLC的臨床療效，改善患者的癥狀，延長生存時間。125I粒子植入術是近年來興起的一種微創治療手段，可在影像學設備的引導下將放射性125I植入腫瘤組織或癌旁組織中，利用125I衰變釋放出的射線殺死腫瘤細胞，具有局部反應率高、創傷小、并發癥少的優點，已被廣泛用于腫瘤的臨床治療中[4-5]。本研究探討同步放化療聯合125I粒子植入術在NSCLC患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年1月南陽市中心醫院收治的局部晚期NSCLC患者。納入標準：①經病理組織學檢查確診為NSCLC，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；②卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥65分；③初治患者，且無法行手術切除治療；④臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重的心、肝、腎疾病；②合并其他惡性腫瘤；③妊娠或哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入106例局部晚期NSCLC患者，根據治療方案的不同分為觀察組（n=56）和對照組（n=50），對照組患者給予同步放化療治療，觀察組患者給予125I粒子植入術聯合同步放化療治療。對照組中男31例，女19例；年齡（59.87±5.84）歲；KPS評分為（76.11±7.96）分；病理類型：腺癌25例，鱗狀細胞癌25例；臨床分期：Ⅲa期15例，Ⅲb期21例，Ⅳ期14例。觀察組中男34例，女22例；年齡（60.25±6.08）歲；KPS評分為（75.28±8.05）分；病理類型：腺癌29例，鱗狀細胞癌27例；臨床分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期26例，Ⅳ期13例。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予同步放化療治療：①放療采取調強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），設備為西門子直線加速器，6MV-X線。患者取仰臥位，雙臂置于頭部兩側用胸膜體膜固定，保持平順呼吸。開始用CT機進行掃描，層距為5 cm，從下頜骨掃描至橫膈下10 cm，確保掃描區域包含雙肺、肺淋巴引流區，用TPS計劃系統傳送圖像。根據圖像勾畫靶區，制訂相應的治療方案。其中大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）指CT圖像上可見的實體腫瘤，臨床靶區（clinical target volume，CTV）指GTV外擴6～8 mm，計劃靶區（planning target vlume，PTV）指CTV外放5～10 mm；選擇4～6個照射視野。根據等劑量曲線及劑量體積直方圖，參照患者肺功能和危及器官耐受量確定治療計劃。單次放射劑量為2 Gy，每周5次，總劑量64～68 Gy。②采用紫杉醇+順鉑（TP）方案化療，第1天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；第1～4天，順鉑20 mg/m2靜脈滴注；28天為1個療程，于放療2個療程后序貫化療2個療程。靜脈滴注紫杉醇前預防性應用地塞米松，同時給予抑酸、止吐、保護胃黏膜等對癥治療。

觀察組患者給予125I粒子植入術聯合同步放化療治療，125I粒子植入術具體操作如下：術前行胸部增強CT掃描并將圖像導入TPS系統，勾畫CTV，制訂處方劑量并計算相應的125I粒子數量。在CT引導下，確定穿刺位置、進針角度及深度并在患者體表做好相應標記。常規消毒局部麻醉后，插入粒子植入針，逐步調整進針角度及深度直至腫塊遠端，然后采用粒子植入槍以后退的方式植入125I粒子。術畢，再次行CT掃描，確定靶區劑量是否符合原計劃，若存在冷區則需補充125I粒子數量。術后7天，同步放化療方案與對照組相同。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[6]評估兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶消失且未出現新病灶，持續4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大徑縮小≥30%，且持續4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤最大徑縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤最大徑增大≥20%，或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②治療前后，比較兩組患者的血清腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和細胞角質蛋白19片段抗 原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。③觀察兩組患者的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、放射性肺炎、食管炎、血小板減少、白細胞減少及發熱。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，正態分布且方差齊性計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的近期療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=7.899，P=0.048）。觀察組患者ORR為91.07%（51/56），明顯高于對照組患者的70.00%（35/50），差異有統計學意義（χ2=7.662，P=0.006），觀察組患者DCR為96.43%（54/56），高于對照組患者的84.00%（42/50），差異有統計學意義（χ2=4.776，P=0.029）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為51.79%（29/56），與對照組患者的50.00%（25/50）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且均為1～2級不良反應。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況

3 討論

肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤之一，每年新增約100萬例，屬于世界范圍內重要的公共衛生問題[7]。肺癌主要包括小細胞肺癌和NSCLC，以NSCLC居多，占80%～90%；NSCLC根據病理類型又可分為鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌及大細胞癌等[8]。因NSCLC的侵襲性強，約40%的患者在確診時已處于局部晚期，此時腫瘤較大，累及肺門甚至出現上腔靜脈壓迫，難以給予手術切除治療[9]。目前，同步放化療是局部晚期NSCLC患者的臨床標準治療方案，推薦方案包括依托泊苷/順鉑、紫杉醇/順鉑、長春花堿/卡鉑、培美曲塞/卡鉑，可提高患者的5年生存率[10-11]。但因腫瘤局部控制率與放射劑量有關，同步放化療的常規劑量不足以消滅腫瘤，增大劑量又會增加不良反應，殘存的腫瘤也易復發及遠處轉移，導致臨床療效不佳[12]。因此，尋求多模式的綜合治療來提高局部晚期NSCLC患者的療效成為臨床關注的重點及熱點。

近年來隨著醫學技術的快速發展，近距離放療在惡性腫瘤治療領域具有獨特的優勢，尤其是在CT引導下的125I粒子植入術能夠將放射性粒子植入腫瘤內或靠近腫瘤的靶區，使靶區內輻射量高、靶區外輻射量低，可在殺死腫瘤細胞的同時基本不影響周圍正常組織及細胞[13-14]。125I粒子植入術聯合同步放化療有望成為局部晚期NSCLC的有效治療方式。本研究結果顯示，觀察組患者的ORR、DCR均高于對照組，表明125I粒子植入術能增強同步放化療的療效。相關研究顯示，125I粒子在體內的半衰期為59.6天，在此期間會持續釋放γ射線，從而抑制腫瘤細胞的增殖，治療效果會在第1個半衰期內達到最高，然后隨著放射劑量的降低逐漸趨于平緩，在此基礎上再采取同步放化療具有明顯的增效作用[15]。既往研究顯示，在放化療的基礎上聯合125I粒子植入術可以增強不可切除NSCLC的臨床療效[16]。還有研究發現，125I粒子植入術對不同病理類型NSCLC的療效不盡相同，對鱗狀細胞癌的治療效果優于腺癌[17]。

血清腫瘤標志物指存在于腫瘤細胞內，是可用于診斷腫瘤、判斷預后的特異性物質。CEA是一種多糖蛋白復合物，可在多種腫瘤細胞中表達，促進正常細胞向腫瘤細胞惡變，是特異性最高的癌胚蛋白之一，也是預測NSCLC最早最常用的腫瘤標志物之一[18]。CYFRA21-1對NSCLC較為敏感，是NSCLC首選腫瘤標志物。CA125是NSCLC患者預后的獨立預測指標，CEA、CA125、CYFRA21-1聯合檢測診斷NSCLC的靈敏度高于各指標單獨檢測[19]。本研究結果顯示，觀察組患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組，提示125I粒子植入術聯合同步放化療治療NSCLC的療效優于同步放化療。陸健等[20]的研究亦顯示，與125I粒子植入前相比，125I粒子植入后NSCLC患者血清CEA、CYFRA21-1水平均明顯降低，可作為患者預后的監測指標。

同步放化療治療局部晚期NSCLC的主要不良反應為惡心嘔吐、骨髓抑制、發熱、放射性肺炎及食管炎等，其中以白細胞減少、血小板減少為主的骨髓抑制可以通過重組人粒細胞集落刺激因子治療，惡心嘔吐、發熱等可通過對癥治療緩解，放射性肺炎及食管炎主要以預防為主，一旦發生可影響治療效果[21]。本研究結果發現，兩組患者的不良反應總發生率無明顯差異，表明125I粒子植入術不會增加同步放化療的不良反應，與既往多項臨床研究結果一致[22-23]。

綜上所示，125I粒子植入聯合同步放化療治療局部晚期NSCLC患者的近期療效顯著，可有效降低CEA、CA125、CYFRA21-1等腫瘤標志物水平，且不良反應少，安全可控。但本研究尚存不足之處，主要是由于觀察時間較短，沒有進行遠期療效分析，需要更深入的研究進一步探討。