新型內分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的應用

曾瑞琪，袁開盛，蘭瑾濤，何衛陽

重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶 400016

前列腺癌是男性最常見的泌尿系統惡性腫瘤，嚴重威脅中老年男性患者的生命健康[1]。其中，高危前列腺癌的惡性程度較高，若不及時進行局部治療，高危前列腺癌患者的特異性病死率高達41%～66%，即使進行了局部治療也仍有患者預后不佳[2]。對于高危患者，探索更有效的綜合治療措施對改善患者的預后十分必要。

隨著近年來對前列腺癌認識的不斷加深，歐洲泌尿外科學會（European Association of Urology，EAU）制定了針對不同階段前列腺癌患者非常詳細的診療指南，高危前列腺癌患者推薦以根治性手術為基礎的綜合治療，但新輔助治療卻不被推薦[3]，這與傳統新輔助雄激素剝奪治療（androgen deprition treatment，ADT）不能為患者帶來生存獲益有關[4]，但這些研究采用的是較老的雄激素抑制劑，無法在新輔助治療期間達到有效控制腫瘤的目的[2]。隨著阿比特龍、恩雜魯胺等具有更強抗雄激素作用的新型內分泌藥物的研發，已證實其在新輔助治療中能明顯改善前列腺癌患者的預后[2,5]，這讓前列腺癌的新輔助治療越來越多地受到人們的關注，接受新輔助治療的患者逐漸增多。目前，已有多項臨床試驗證實了新型內分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的有效性，同時也有多項臨床試驗正在進行。新型內分泌藥物應用于前列腺癌新輔助治療的后續研究結果也非常值得期待，同時也非常具有探討價值。本文對阿比特龍、恩雜魯胺等新型內分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的應用進展進行綜述。

1 新型內分泌藥物

1.1 醋酸阿比特龍

醋酸阿比特龍是一種強效雄激素合成抑制劑，可通過選擇性抑制17α羥化酶（17α-hydroxylase，CYP17）活性，從腎上腺、睪丸和前列腺細胞等多個通路阻斷雄激素合成[6]。有研究表明，在轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者中，阿比特龍聯合ADT能明顯延長患者的總生存期（overall survival，OS）及影像學無進展生存期（ray progression-free survival，rPFS）[7]。甚至對于高腫瘤負荷患者來講，阿比特龍同樣能明顯降低其病死率，現已作為激素抵抗性前列腺癌患者的標準治療方案[8]，藥物或手術治療聯合阿比特龍+潑尼松也被2020版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》[6]推薦作為轉移性前列腺癌患者的標準治療方案。

1.2 恩雜魯胺/阿帕他胺

恩雜魯胺/阿帕他胺均是新一代的雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑，可通過競爭性拮抗雄激素與AR結合從而抑制AR相關信號通路的激活，抑制前列腺癌細胞的生長增殖。作為新型的AR抑制劑，與第一代比卡魯胺相比，除與AR的親和力更強外，恩雜魯胺/阿帕他胺還能抑制AR的核轉位，通過抑制AR與DNA的結合來抑制AR信號通路，從而延緩疾病進展[8-9]。研究表明，對于mCRPC、mHSPC患者，恩雜魯胺/阿帕他胺均能明顯改善OS和前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）應答率，降低病死及影像學進展風險；此外，恩雜魯胺/阿帕他胺還可延長PSA進展時間、致細胞毒性藥物治療時間、進展至mCRPC時間[7,10-13]。

這些新型內分泌藥物對晚期前列腺癌患者治療有效，為其在新輔助治療領域的應用提供了可能。因此，多項前列腺癌新輔助治療研究正在嘗試將這些具有更強雄激素抑制作用的新藥納入高危前列腺癌新輔助治療中。

2 新型內分泌藥物用于前列腺癌新輔助治療

2.1 理論基礎

一項前列腺癌患者接受傳統新輔助ADT治療的研究發現，治療后血清睪酮水平確實出現了顯著降低，但前列腺內的睪酮僅降低了75%，AR和PSA基因的表達也沒有被完全抑制[14]。此后，Mostaghel等[15]檢測了接受更強雄激素阻斷新輔助治療的前列腺癌患者的AR水平發現，患者前列腺內AR水平降低了98%，且具有更高的病理學完全緩解率（pathologic complete response，pCR）。另一項恩雜魯胺用于前列腺癌新輔助治療的研究，探討前列腺內的雄激素水平與殘留腫瘤負擔的相關性，結果顯示，較低的組織睪酮水平和二氫睪酮與較低的殘留腫瘤負擔相關，且在殘留腫瘤中發現AR活性持續存在，這表明AR可能有助于腫瘤細胞存活[16]。上述研究結果結合阿比特龍、恩雜魯胺及阿帕他胺等新型內分泌藥物對轉移性前列腺癌患者預后的改善情況，為更強烈的雄激素阻斷療法用于高危局限性前列腺癌的治療提供了有力支持。

2.2 臨床試驗

近年來，阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺等新型內分泌藥物用于前列腺癌新輔助治療已成為臨床研究熱點[5]。已有多項研究評估了上述內分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的應用價值，其中一項納入58例中高危前列腺癌患者的隨機對照試驗研究，比較了單用促黃體素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）激動劑與LHRH激動劑聯合阿比特龍新輔助治療中高危前列腺癌患者的預后，結果發現，接受阿比特龍治療患者術后有更高的pCR和微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）；此外，兩組患者的治療中止率、3～4級不良反應和手術并發癥均較低[17]。一項隨機對照試驗將65例中高危前列腺癌患者隨機給予亮丙瑞林和亮丙瑞林聯合阿比特龍治療，結果發現，聯合治療可使腫瘤體積明顯縮小，且與生化復發率相關[18]。另一項Ⅱ期臨床試驗在上述研究的基礎上進行了進一步擴展，比較75例高危局限性前列腺癌患者使用恩雜魯胺和亮丙瑞林聯合或不聯合阿比特龍新輔助治療的效果，主要觀察指標為pCR或MRD，結果顯示，單用亮丙瑞林和恩雜魯胺治療患者的pCR為16%，而聯合阿比特龍+潑尼松治療患者的pCR為30%[19]。提示恩雜魯胺和阿比特龍可以改善患者的臨床結局，也表明根治性前列腺癌切除術前更加強烈的ADT治療聯合新輔助治療能使患者獲得更多的病理學緩解。

為更好地評估遠期預后，有學者將一些更強ADT新輔助治療聯合根治性前列腺癌切除術的試驗進行總結，結果提示接受新輔助治療患者的3年無生化復發生存率為70%，3年無轉移生存率為98%，pCR或MRD的患者均無生化復發[20]。雖然需要更長的隨訪時間才能更好地闡明更強ADT新輔助治療聯合根治性前列腺癌切除術對患者遠期預后的真正影響，但這些研究的結果均已經證實，對于新輔助治療患者，更強的ADT可以改善患者的預后。

除上述已完成的研究外，還有多項新型內分泌藥物用于前列腺癌新輔助治療的臨床試驗正在進行中，其中值得一提的是一項預計2024年完成的Ⅱ期試驗（NCT02903368），該試驗共納入120例前列腺癌患者，接受ADT+阿比特龍聯合或不聯合阿帕他胺的新輔助治療，隨后給予根治性前列腺癌切除術，主要終點為pCR和MRD率，其中已完成的第一部分研究結果顯示，阿帕他胺與阿比特龍用于高危前列腺癌患者的新輔助治療可獲得很好的病理反應[21]，這項研究的結果將有助于闡明新型內分泌藥物——阿帕他胺的使用在前列腺癌新輔助治療中的作用和潛在益處。另一項納入2400例局部高危或局部晚期前列腺癌患者的Ⅲ期試驗（NCT03767244）預計于2027年完成，比較阿帕魯胺聯合LHRH激動劑與安慰劑聯合LHRH激動劑的療效，主要終點為pCR和無轉移生存期，這項研究結果將為新型內分泌藥物用于局部高危前列腺癌新輔助治療提供有力證據。

3 小結與展望

雖然研究表明傳統的新輔助ADT治療不能改善患者的生存期，僅在使腫瘤降期、提高切除率、減少陽性手術切緣和淋巴結轉移等方面表現出治療價值，但早期研究存在一定的局限性，如缺少前列腺癌危險分層標準，納入的患者存在很大的差異、使用較老的抗雄激素藥物，因此不能有效控制腫瘤。近年來，將新型內分泌藥物納入前列腺癌新輔助治療的研究則規避了這些不足，雖然還需要更長時間的隨訪來證實，但目前的初步研究成果證實了其在新輔助治療中改善前列腺癌患者預后的有效性，提示需要重新審視前列腺癌新輔助治療的臨床價值。