急性髓細(xì)胞性白血病靶向治療的研究進(jìn)展△

趙邢力，原琳玉

天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心血液科，天津 300121

急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）是一種造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病，近年來(lái)，AML常規(guī)化療方案的改進(jìn)對(duì)疾病預(yù)后改善較為有限[1]，以特異性分子學(xué)異常及免疫靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的靶向治療，為AML的治療提供了新的策略，有望進(jìn)一步改善AML的預(yù)后。本文對(duì)近年來(lái)取得較好結(jié)果的靶向藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 小分子靶向藥物

1.1 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病- 2（B cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl- 2）抑制劑

Bcl-2是細(xì)胞抗凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，Venetoclax是首個(gè)選擇性的Bcl-2抑制劑，其單藥治療AML并未取得良好的療效[2]，但Venetoclax與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用療效顯著。對(duì)于初治不適合強(qiáng)化療的老年AML患者，Venetoclax與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療展現(xiàn)出較好安全性及療效，54%的患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解（CR）/血小板計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的CR（CRi），中位總生存期（overall survival，OS）為10.1個(gè)月[3]。Venetoclax聯(lián)合地西他濱或阿扎胞苷治療不適合強(qiáng)化療老年AML患者，68%的患者實(shí)現(xiàn)了CR/CRi，中位OS為17.5個(gè)月，較傳統(tǒng)治療方案展現(xiàn)出更好的療效及安全性[4]。除聯(lián)合低強(qiáng)度化療外，對(duì)于能耐受強(qiáng)誘導(dǎo)化療方案的老年AML患者，采用Venetoclax聯(lián)合強(qiáng)化誘導(dǎo)方案去甲柔紅霉素+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子組成的FLAG-IDA方案治療初治或復(fù)發(fā)/難治AML患者也被證明有較好的療效，該方案治療新診斷及復(fù)發(fā)/難治AML患者CR率分別為90%和61%，橋接移植患者1年后生存率分別為94%和78%[5]，表明Venetoclax聯(lián)合FLAG-IDA方案有助于提高緩解率和移植療效。另一項(xiàng)Venetoclax聯(lián)合去甲柔紅霉素+阿糖胞苷（IA）方案治療老年AML患者的Ⅰb期臨床研究結(jié)果顯示，總緩解率達(dá)到72%，其中新診斷AML及繼發(fā)AML總緩解率分別為97%和43%，最常見的不良反應(yīng)為血細(xì)胞減少及感染，未報(bào)告腫瘤溶解綜合征[6]。提示其有可能進(jìn)一步提高強(qiáng)化療的療效。

同時(shí)，Venetoclax與其他靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用也成為目前研究的熱點(diǎn)，例如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）1/2抑制劑Cobimetinib[7]、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）抑制劑 Gilteritinib和 Quizartinib、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1抑制劑Ivosidenib、鼠雙微體2（mouse doubleminute 2 homolog，MDM2）抑制劑Idasanutlin等，均展現(xiàn)出具有希望的初步結(jié)果。

1.2 FLT 3抑制劑

在高達(dá)30%的AML患者中能夠檢測(cè)到FLT3基因突變，內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列（internal tandem duplication，ITD）為最常見的FLT3突變類型，約占所有AML病例的25%，伴有該突變的AML患者往往預(yù)后較差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，OS縮短[8]。

Midostaurin屬于第一代FLT3抑制劑，臨床前研究已經(jīng)顯示了Midostaurin與化療方案存在協(xié)同效應(yīng)。對(duì)于新診斷且伴有FLT3突變的AML患者，其能夠在傳統(tǒng)方案的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長(zhǎng)OS及無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[9]。近期，更多新的FLT3抑制劑相繼問世，Quizartinib和Gilteritinib屬于第二代FLT3抑制劑，與第一代藥物相比，第二代藥物特異性更強(qiáng)，療效更好。Quizartinib為Ⅱ類FLT3抑制劑，僅對(duì)FLT3-ITD突變有效，Ⅲ期QuANTUM-R研究中評(píng)估了Quizartinib的療效及安全性，結(jié)果顯示，與挽救性治療相比，Quizartinib單藥治療改善了伴FLT3-ITD突變患者的OS（6.3個(gè)月vs4.8個(gè)月）[10]。Gilteritinib作為Ⅰ類FLT3抑制劑，對(duì)FLT3、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、受體酪氨酸激酶AXL以及其他激酶均具有抑制作用。在復(fù)發(fā)/難治FLT3突變AML患者中，與挽救性治療相比，Gilteritinib能顯著延長(zhǎng)OS（9.3個(gè)月vs5.6個(gè)月）[11]。同時(shí)其聯(lián)合蒽環(huán)類及阿糖胞苷組成的“3+7”方案用于新診斷AML患者的Ⅰ期研究中也取得了可喜的結(jié)果，CR+CRi率達(dá)到了81.6%，且耐受性良好。多個(gè)Gilteritinib聯(lián)合其他藥物（如阿扎胞苷、Venetoclax、AMG176等）用于新診斷AML患者的研究正在進(jìn)行。

1.3 IDH抑制劑

IDH是參與細(xì)胞代謝和表觀遺傳過程的酶，部分AML常伴IDH1或IDH2基因突變。

Ivosidenib是IDH1抑制劑，其單藥治療伴有IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治老年AML患者，CR率為21.6%，不良事件發(fā)生率較低[12]；其單藥治療伴有IDH1突變的新診斷高齡AML患者，CR率為30.3%，中位OS為12.6個(gè)月[13]。除單藥治療外，Ivosidenib聯(lián)合阿扎胞苷用于治療IDH1突變的新診斷成人AML患者也取得較好的臨床療效，兩藥聯(lián)合治療后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為78.3%，69.6%的患者達(dá)完全緩解/部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解（complete response/complete response of partial hematological recovery，CR/CRh）[14]，在此基礎(chǔ)上，Ivosidenib+阿扎胞苷用于新診斷或不適合強(qiáng)化療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。

Olutasidenib是一種新的IDH1抑制劑，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML的Ⅰ期臨床研究顯示，Olutasidenib單藥治療組患者ORR為41%，Olutasidenib+阿扎胞苷組患者ORR為46%（NCT02719574）。

Enasidenib是首個(gè)IDH2抑制劑，一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML患者的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR為40.3%，CR率為19.3%，中位OS為9.3個(gè)月，且具有良好的安全性[15]?；诖隧?xiàng)研究，該藥被批準(zhǔn)用于治療伴有IDH2突變的AML患者。

1.4 腫瘤蛋白 p53（tumor protein p 53，TP53）功能激活劑

TP53基因突變發(fā)生率在AML中較低，常與AML預(yù)后不良相關(guān)，中位OS僅為9個(gè)月[16]。Eprenetapopt能夠恢復(fù)TP53蛋白正常功能，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了Eprenetapopt聯(lián)合阿扎胞苷的療效和安全性，該研究納入了未經(jīng)治療且伴TP53突變的骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和AML患者，在所有可評(píng)估的AML患者中，原始細(xì)胞≤30%和＞30%患者的中位OS分別為13.9個(gè)月和3.0個(gè)月，ORR分別為45%和14%，73%的患者實(shí)現(xiàn)了TP53二代測(cè)序陰性，且耐受性良好，神經(jīng)系統(tǒng)毒性為最常見的不良反應(yīng)，但可通過減少劑量得到改善[17]。

1.5 SMO蛋白抑制劑

SMO蛋白屬于刺猬（hedgehog，HH）信號(hào)通路的關(guān)鍵受體，在AML中可觀察到HH通路的異常激活。目前已獲批上市的SMO蛋白抑制劑主要包括 Vismodegib、Sonidegib 及 Glasdegib。Glasdegib是首個(gè)用于治療AML的SMO蛋白抑制劑，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步證明了其單藥治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效[18]。Ⅱ期研究納入了未經(jīng)治療的AML及高危MDS患者，給予Glasdegib聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷的治療方案后，46.4%實(shí)現(xiàn)了CR，中位OS為14.9個(gè)月[19]，具有較好的療效和安全性。該研究的第二階段對(duì)比Glasdegib聯(lián)合阿糖胞苷與阿糖胞苷單藥治療效果的差異，結(jié)果提示，聯(lián)合用藥組和單藥組中位OS分別為8.8個(gè)月和4.9個(gè)月，兩組患者CR率分別為17.0%和2.3%[20]?；谝陨涎芯?，Glasdegib聯(lián)合阿糖胞苷方案獲批用于治療不適合強(qiáng)化療方案的新診斷AML患者。

1.6 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 9（cyclin dependent kinase 9，CDK 9）抑制劑

CDK能夠通過抑制mRNA轉(zhuǎn)錄、降低髓細(xì)胞白血病基因-1（myeloid cell leukemia-l，MCL-1）和人髓細(xì)胞增生原癌基因（myelocytomatosis oncogene，MYC）表達(dá)水平，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，CDK9通路的失調(diào)也在AML中觀察到[21]。Alvocidib是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，同時(shí)也是目前研究最多的CDK抑制劑。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究了Alvocidib聯(lián)合“3+7”方案在新診斷AML患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示，ORR和CR率分別為75%和69%，實(shí)現(xiàn)CR的患者中89%實(shí)現(xiàn)了微小殘留病灶陰性[22]。證明Alvocidib聯(lián)合“3+7”方案對(duì)于新診斷≤65歲的AML患者是有效的。AZD4573是一種強(qiáng)效且高選擇性的CDK9抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)表明AZD4573主要通過誘導(dǎo)MCL-1耗竭進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞的凋亡[23]。目前，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估AZD4573在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用（NCT03263637）。

1.7 NEDD 8活化酶（NEDD 8-activating enzyme ，NAE）抑制劑

NAE是NEDD8信號(hào)通路中的限速酶，抑制其活性，有助于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Pevonedistat是一種高效的小分子NAE抑制劑，可阻斷NEDD8信號(hào)通路中的修飾級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致Cullin-RING連接酶（Cullin-RING ligase，CRL）失活。Pevonedistat單藥治療AML或MDS總體反應(yīng)率較低，其聯(lián)合阿扎胞苷治療60歲以上初治AML患者的ORR為50%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月[24]。另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)開放性研究顯示，Pevonedistat聯(lián)合阿扎胞苷方案與阿扎胞苷單藥治療初治低原始細(xì)胞比例AML，中位OS分別為23.6個(gè)月和16.0個(gè)月，兩組不良事件發(fā)生率相似[25]。此外Pevonedistat有逆轉(zhuǎn)Bcl-2抑制劑耐藥的可能，目前處于研究階段。

1.8 CXC趨化因子受體 4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR 4）拮抗劑

CXCR4是一種G蛋白偶聯(lián)受體，CXCR4與AML的預(yù)后和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[26]。Plerixafor（AMD3100）作為一種小分子CXCR4拮抗劑，能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了AMD3100聯(lián)合Sorafenib在伴FLT3-ITD突變AML患者中的療效及安全性，ORR為36%，且在觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性[27]。BL-8040屬于CXCR4特異性拮抗劑，一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究評(píng)估了BL-8040與大劑量阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用在復(fù)發(fā)/難治AML患者中的療效及安全性，ORR為29%，中位OS為8.4個(gè)月，耐受性良好[28]。

2 免疫靶向治療

2.1 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）

ADC是由單抗和細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)形成。Gemtuzumab Ozogamicin（GO）是一種靶向CD33的免疫偶聯(lián)物，GO單藥治療不適合強(qiáng)化療的老年AML患者早期研究數(shù)據(jù)并不理想[29]。但GO與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效卻在臨床試驗(yàn)中證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅲ期研究（ALFA-0710）對(duì)比GO聯(lián)合柔紅霉素+阿糖胞苷（DA）方案與僅DA方案療效的差異。結(jié)果顯示，兩組患者CR/CRi率分別為81%和75%，無(wú)進(jìn)展生存率分別為40.8%和17.1%，生存率分別為53.2%和41.9%[30]。另一種以CD33為靶點(diǎn)的ADC藥物Vadastuximab，其聯(lián)合去甲基化藥物（hypomethylating agent，HMA）在治療老年復(fù)發(fā)/難治AML患者中也顯示出了較好的療效，中位OS為11.3個(gè)月，細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解（complete cytogenetic response，CRc）達(dá)到了70%，其中50%CRc患者殘留病灶轉(zhuǎn)陰[31]。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）

免疫檢查點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的重要作用靶點(diǎn)，ICI在AML治療中所涉及的靶點(diǎn)包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）、淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）、CD47等。

PD-1單抗Nivolumab聯(lián)合阿糖胞苷、伊達(dá)比星治療AML，ORR為78%，CR率為64%，中位OS為18.54個(gè)月[32]。由于白血病本身為免疫細(xì)胞起源，且缺乏特異性抗原和實(shí)體腫瘤特有的腫瘤微環(huán)境，所以單一ICI療效有限，不同ICI聯(lián)用可增強(qiáng)療效，在第61屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（American Society of Hematology，ASH）會(huì)議上，報(bào)告了阿扎胞苷聯(lián)合Nivolumab和CTLA-4單抗三藥治療復(fù)發(fā)/難治AML患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與阿扎胞苷聯(lián)合PD-1單抗相比，三藥聯(lián)合應(yīng)用可提高緩解率和中位OS，ORR為44%vs33%，中位OS為10.5個(gè)月vs6.4個(gè)月，且安全性和耐受性良好。此外，PD-1單抗聯(lián)合LAG-3單抗的臨床研究目前正在進(jìn)行中。

CD47被稱為整合素相關(guān)蛋白，在AML中高表達(dá)且與預(yù)后不良有關(guān)[33]。Magrolimab（Hu5F-G4）是一種CD47單克隆抗體，多項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)其與阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用及對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用。在2020年ASH年會(huì)上公布了Magrolimab+阿扎胞苷在初治或復(fù)發(fā)/難治AML和MDS患者中的研究結(jié)果，44%的AML患者實(shí)現(xiàn)了CR，同時(shí)該聯(lián)合方案尤其適用于伴TP53突變的患者。

2.3 雙功能抗體（bi-specific antibody，BsAb）及嵌合型抗原受體 T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）技術(shù)

BsAb是能夠識(shí)別兩種不同抗原的大型分子家族，由于其靶向性和雙功能特征，已成為腫瘤免疫治療研究熱點(diǎn)。Uy等[34]報(bào)道了基于Flotetuzumab（CD123×CD3）治療復(fù)發(fā)/難治AML的研究結(jié)果，總緩解率為30%，中位OS為10.2個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)為細(xì)胞因子釋放綜合征，但均為輕中度（≤2級(jí)）。

CAR-T在B細(xì)胞惡性腫瘤中已經(jīng)取得了較好的療效，然而，CAR-T技術(shù)用于AML患者仍具有一定的挑戰(zhàn)性，主要是由于缺乏特異性抗原靶點(diǎn)，其次AML為高度異質(zhì)性疾病，能通過各種免疫逃逸機(jī)制逃避免疫攻擊。針對(duì)CD123的CAR-T療法在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示出了明顯的抗腫瘤效應(yīng)[35]，此外其他具有較好應(yīng)用潛能的靶點(diǎn)還有C型凝集素樣分子 1（C-type lectin-like molecule-1，CLL1）、自然殺傷細(xì)胞表面活化性受體D（natural killer cell group 2 member D，NKG2D）、路易斯抗原Y（Lewis Y antigen，LeY）、CD44v6、CD38、CD7等，相關(guān)CAR-T也有個(gè)案報(bào)道，效果不一。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管AML在治療過程中面臨著各種挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)AML發(fā)病機(jī)制的深入研究，眾多新的靶向藥物及免疫治療策略相繼問世，在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，這些精準(zhǔn)醫(yī)療方案有可能進(jìn)一步提高AML患者的療效，最大限度地提高反應(yīng)率和生存率，AML的整體預(yù)后將隨著靶向治療的普及和深入應(yīng)用得到更高水平的提高。