鐵死亡在腫瘤臨床治療中的作用及研究進展△

郭姍琦，姜行康

1天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

2天津醫科大學第二醫院泌尿外科，天津 300211

目前，惡性腫瘤是全球第二大致死因素，嚴重危害人類健康。如何在保護正常細胞功能的同時有效地清除腫瘤細胞是腫瘤治療的關鍵。近年來，隨著鐵死亡相關分子機制研究的不斷深入，越來越多的證據表明鐵死亡在腫瘤早期診斷和治療中具有良好的應用前景。鐵死亡是一種新發現的程序性細胞死亡形式，與人們熟知的細胞死亡方式（如細胞凋亡、焦亡、自噬等）在形態學、遺傳學和生物化學等方面顯著不同[1]。研究證實鐵死亡與惡性腫瘤的發生和發展具有密切聯系，通過激活或抑制鐵死亡能夠有效影響腫瘤細胞的活性，因此成為目前腫瘤領域的研究熱點[2]。本文對鐵死亡的發生機制及其在不同腫瘤治療方式中的作用機制及研究進展進行綜述，以期為以鐵死亡為基礎的腫瘤聯合治療提供新的治療策略和參考依據。

1 鐵死亡及其發生機制

細胞死亡對于維持機體穩態、調控腫瘤細胞增殖具有重要意義。細胞死亡主要包括意外性細胞死亡和調節性細胞死亡兩大類，而調節性細胞死亡主要包括細胞凋亡、程序性壞死、細胞焦亡和鐵死亡。其中，鐵死亡由Dixon于2012年提出。不同于其他調節性細胞死亡，鐵死亡的主要特征為鐵過載以及脂質過氧化物累積，其細胞形態改變主要表現為細胞膜破裂和出泡、線粒體變小和皺縮、線粒體膜密度增加以及線粒體嵴減少和消失等[3]。鐵死亡的生物學特征主要為鐵和活性氧（reactive oxygen species，ROS）累積以及絲裂原活化蛋白激酶系統激活，通過降低胱氨酸的攝取，耗竭細胞內谷胱甘肽（glutathione，GSH），抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉運蛋白系統（cystine/glutamate antiporter system Xc-，System Xc-），增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。鐵死亡是由于細胞內脂質氧化物代謝障礙導致的，在鐵離子的催化下異常代謝，破壞細胞內氧化還原平衡而引起細胞死亡[4]。鐵死亡的發生機制主要與鐵代謝、氨基酸代謝、脂代謝和脂質過氧化物形成密切相關。

1.1 鐵代謝

鐵是人體內必需的營養元素，也是脂質過氧化物累積和鐵死亡發生的必需元素。鐵死亡是鐵依賴的、非凋亡形式的可調控的細胞死亡。鐵代謝相關的蛋白如轉鐵蛋白（transferrin，TRF）、轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）、鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，FTH1）和鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，FTL）等均是鐵死亡發生的關鍵介質。TRF和TFR1從細胞外環境中將鐵輸送至細胞內是鐵死亡發生的必需步驟。因此，鐵的輸入、排出、儲存和流量均會影響鐵死亡的發生。研究證實，鐵離子水平越高、脂質過氧化反應越強烈，鐵死亡就越嚴重[5]。此外，研究證實大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）突變可增加細胞對鐵死亡的抵抗，而鐵反應元件結合蛋白2（iron responsive element binding protein 2，IREB2）作為鐵代謝中主要的調控因子，通過調控FTH1和FTL的表達參與鐵死亡過程[6]。血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）能夠通過催化血紅素降解反應產生游離鐵，因此其過表達可加速鐵死亡的發生。此外，RAS/迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）信號通路同樣能夠影響細胞對鐵死亡的敏感性，從而調控鐵死亡的發生。近年來，鐵自噬的概念越來越受到廣大研究者的關注。鐵自噬是由核受體共激活劑4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）介導溶酶體對細胞內鐵蛋白進行自噬性降解，釋放游離鐵，引起氧化損傷的選擇性自噬過程，而抑制溶酶體的功能或沉默NCOA4均能夠抑制腫瘤細胞的鐵死亡[7]。

1.2 氨基酸代謝

GSH作為谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的底物參與細胞內的抗氧化反應是鐵死亡發生的關鍵因素。System Xc-與細胞鐵死亡密切相關，其可將細胞內的谷氨酸按照1∶1的比例轉化為胱氨酸，胱氨酸進入細胞后被還原為半胱氨酸，隨后合成GSH來調節下游的脂質過氧化[8]。抑制System Xc-會導致氨基酸代謝失衡從而觸發鐵死亡。谷氨酰胺也是介導鐵死亡發生的重要因子，當谷氨酰胺不足或其分解被阻斷時，則無法誘導ROS的堆積，從而導致脂質過氧化反應及鐵死亡的發生受影響。

1.3 脂代謝及脂質過氧化物的形成

脂質氧化應激及其引起的膜損傷被認為是鐵死亡的標志性事件，尤其是多不飽和脂肪酸更易形成脂質過氧化物從而觸發鐵死亡的發生。多不飽和脂肪酸的含量和位置決定了細胞中脂質過氧化的程度，從而決定鐵死亡的程度[9]。游離多不飽和脂肪酸是合成脂質信號傳遞介質的底物。與飽和脂肪酸、單一不飽和脂肪酸相比，多不飽和脂肪酸更容易發生氧化，其中，花生四烯酸和腎上腺素酸是誘導鐵死亡的關鍵成分。多不飽和脂肪酸在長鏈酯酰輔酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的作用下發生脂肪酸的活化，可將花生四烯酸和腎上腺素酸分別合成為花生四烯酯酰輔酶A和腎上腺酯酰輔酶A，成為細胞膜的重要組成成分，而膜上的長鏈多不飽和脂肪酸易被鐵死亡誘導劑氧化從而導致鐵死亡[10]。

此外，還有一些重要的代謝通路也參與細胞鐵死亡。硒是GPX4合成的必要元素，可以通過調節GPX4的豐度和活性調控鐵死亡的發生[11]。電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC）是細胞中鐵離子和代謝產物的轉運通道。VDAC位于線粒體外膜，可調節線粒體的代謝和產能，也參與細胞活動相關信號的調節[12]。因此，當線粒體膜通透性發生改變，該通道對鐵離子的敏感性降低時，可引起大量氧化物釋放，引起氧化反應，最終導致鐵死亡的發生。還有研究表明抑癌基因p53的乙?；c鐵死亡調控的腫瘤增殖具有重要聯系，核轉錄因子以及硫轉移相關途徑也同樣與鐵死亡具有密切聯系[13]。目前關于鐵死亡的研究正在如火如荼地進行，而其分子機制也將會隨著研究的深入進一步得到豐富和完善。

值得關注的是，近年來已發現多種化合物可誘導或抑制鐵死亡的發生，分別稱為鐵死亡誘導劑和鐵死亡抑制劑[14]。根據作用靶點及作用方式的不同，鐵死亡誘導劑主要分為：①靶向System Xc-的誘導劑，如erastin、柳氮磺吡啶、索拉非尼、谷氨酸鹽等；②靶向GPX4的誘導劑，如（1S,3R）-RSL3（簡稱RSL3）及六甲蜜胺；③靶向GSH的誘導劑（如丁胱亞磺酰亞胺、順鉑等）；④靶向鐵離子和ROS的誘導劑（如青蒿琥酯、雙氫青蒿素等）。鐵死亡抑制劑則主要是通過消除自由基、抑制產生脂質或脂質過氧化物的酶、減少游離鐵等途徑發揮作用，包括芳胺類抗氧化劑、α-生育酚類似物、多酚類天然化合物（如黃芩素、姜黃素、天麻素等）、ACSL4抑制劑以及脂氧合酶抑制劑[15]。

2 鐵死亡在不同腫瘤治療方式中的作用及機制

目前，腫瘤治療的關鍵挑戰之一是在有效殺死腫瘤細胞的同時保持正常細胞的完整性。腫瘤細胞需要更多的鐵來實現其無限增殖，這種對鐵的依賴會使腫瘤細胞更容易發生鐵死亡。因此，在某些情況下，基于鐵死亡的治療為常規抗腫瘤治療不敏感的腫瘤細胞提供了新的機會。

2.1 化療

近年來，越來越多的研究表明許多傳統的化療藥物可通過鐵死亡的方式導致腫瘤細胞死亡，進一步豐富了鐵死亡的作用機制。與正常細胞相比，腫瘤細胞對細胞內高水平的ROS更敏感，細胞內過量的ROS可誘導腫瘤細胞發生凋亡。常用的化療藥物如鉑類、紫杉烷類等均可通過誘導細胞產生大量ROS，從而激活鐵死亡相關通路，促使腫瘤細胞死亡。

順鉑可通過直接減少細胞內GSH的含量而觸發鐵死亡。此外，當鐵自噬發生時，細胞內游離鐵增加從而誘發鐵死亡。研究證實，在肺癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中，鐵死亡誘導劑（如erastin或RSL3）可與順鉑協同抑制System XC-或GPX4從而發揮抗腫瘤作用。Guo等[16]研究發現，順鉑能夠使非小細胞肺癌A549細胞和人結腸癌HCT116細胞發生鐵死亡和凋亡。此外，該研究還證實了鐵死亡誘導劑erastin或順鉑均能夠顯著抑制GSH水平和GPX活性，并且具有協同的抗腫瘤效應。Sato等[17]研究發現，erastin能夠選擇性抑制溶質載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）且對其他氨基酸轉運系統無影響，進一步觀察短時間預暴露erastin對順鉑作用下人卵巢癌細胞增殖的影響，使順鉑耐藥細胞A2780/DDP暴露于100 μmol/L的erastin中5 min，然后去除erastin并使該細胞暴露于10 μmol/L的順鉑中生長48 h，結果顯示，順鉑耐藥細胞對順鉑的敏感性大幅度提高，提示鐵死亡參與腫瘤化療耐藥且鐵死亡誘導劑可使耐藥細胞重新對化療敏感，這在腫瘤化療耐藥的治療中具有重要意義。

紫杉烷類也是腫瘤化療的常用藥物，可促進微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，從而抑制細胞分裂和增殖。研究表明，在結腸癌中，紫杉醇能夠上調p53和p21的表達，同時下調SLC7A11和溶質載體家族1成員5（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）的表達[18]。Ye等[19]研究證實，在p53突變（mutant p53，mTP53）的人乳頭狀細胞癌中，低濃度的紫杉醇和鐵死亡誘導劑RSL3都不會引起顯著的細胞死亡，然而，二者聯合則可引起顯著的鐵死亡，機制研究證實低濃度的紫杉醇通過上調mTP53蛋白的表達，增強了RSL3誘導的鐵死亡，且mTP53介導的SLC7A11的轉錄調控可能是關鍵的決定因素。

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是具有抗腫瘤活性的咪唑并四嗪類烷化劑，是常用于成人惡性神經膠質瘤和惡性黑色素瘤的化療藥物。TMZ可通過激活轉錄因子紅系衍生的核因子2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）和轉 錄 因 子 4（transcription factor 4，ATF4）誘 導SLC7A11的表達，還可以提高胱硫酸γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CTH）的活性。CTH 是轉硫途徑的關鍵酶，可保證SLC7A11被阻斷時細胞內半胱氨酸的數量及GSH的合成[20]。由此可見，TMZ抑制腫瘤增殖及殺傷腫瘤細胞的作用與鐵死亡密切相關。

此外，細胞毒性化療藥物同樣可以通過上調GPX4和SLC7A11的表達促進鐵死亡，從而抑制腫瘤細胞死亡。例如熱休克蛋白5（heat shock protein family A menber 5，HSPA5）/GPX4信號通路可介導鐵死亡抵抗，從而抑制吉西他濱的抗腫瘤活性[21]。體內試驗和體外實驗均證實吉西他濱與erastin聯合應用可抑制HSPA5/GPX4信號通路，從而對吉西他濱清除胰腺癌細胞起到增效作用。在白血病細胞系中，低劑量的erastin同樣可以顯著促進阿糖胞苷和多柔比星的化療作用，而c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路在erastin誘導的細胞死亡中具有重要作用[22]。在實體瘤細胞系中，胞外信號調 節 激 酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/MAPK信號通路也與鐵死亡密切相關[23]。

2.2 放療

腫瘤放療時應用的高能電離輻射（ionizing radiation，IR）能夠引起DNA雙鏈斷裂，還可間接導致GSH的耗竭以及ROS的蓄積，從而誘發腫瘤細胞發生鐵死亡[24]。當細胞內GSH耗竭時，放療的抗腫瘤活性增強，提示放療聯合鐵死亡誘導劑可能是治療放療療效不佳或放療抵抗腫瘤患者的臨床突破口。

在腦膠質瘤患者活檢組織及體外細胞系中均可檢測到SLC7A11表達水平升高，鐵死亡誘導劑可抑制GPX4或SLC7A11的表達，從而增強放療的療效[25]。Shibata等[26]采用肺腺癌NCI-H1975細胞以及宮頸癌HeLa細胞進行體內試驗和體外實驗以評估鐵死亡誘導劑erastin與放療的關系，結果顯示，放療聯合erastin可誘發鐵死亡，并減少細胞內GSH和GPX4的表達，此外，erastin可增強X線導致的細胞死亡。Khorsandi等[27]研究一種植物多酚類抗氧化劑沒食子酸（gallic acid，GA）單獨或聯合低劑量激光照射對皮膚成纖維細胞、乳腺癌細胞和惡性黑色素瘤細胞的影響，結果表明，與先用GA再用低強度激光照射治療相比，先用低強度激光照射治療再用GA更進一步降低了乳腺癌和惡性黑色素瘤細胞的存活率，機制研究顯示低強度激光照射和GA處理的細胞產生的ROS比單獨GA處理的細胞多，細胞凋亡和鐵死亡實驗證實，與單獨使用GA相比，低強度激光照射和GA的聯合治療可進一步減少腫瘤細胞。Lei等[28]研究發現，IR能夠上調大多數腫瘤細胞系中鐵死亡標記基因如前列腺素內過氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）的表達，IR通過ACSL4/溶血卵磷脂?；D移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）/脂氧合酶（arachidonate lipoxygenase，ALOX）和SLC7A11/GPX4信號通路直接誘導ROS的產生，而抑制SLC7A11或GPX4的表達水平可提高腫瘤細胞系和體外移植瘤對IR的放射敏感性。另一項關注如何合理有效地將免疫治療與放療聯合的研究顯示，在腫瘤模型中，鐵死亡激動劑可增加放療的療效，鐵死亡拮抗劑可限制放療的療效，而免疫治療則可以通過促進腫瘤細胞的鐵死亡使腫瘤對放療敏感。在放療和CD8+T細胞聯合治療后，放療激活的活化巨噬細胞（activated macrophage，ATM）和活化CD8+T細胞衍生的干擾素協同抑制SLC7A11的表達，導致胱氨酸減少，從而增強腫瘤脂質氧化和鐵死亡，表明鐵死亡可能是未來探索聯合治療療效最大化的研究重點[29]。

2.3 靶向治療

鐵死亡在腫瘤靶向治療中也具有重要作用。多激酶抑制劑索拉非尼（sorafenib）可抑制System Xc-并激活NRF2/SLC7A11信號通路，從而促進鐵死亡。Sun等[30]研究證實，NRF2的激活可以抑制肝癌細胞鐵死亡，而p62介導的kelch樣ECH相關蛋白1（kelch like ECH associated protein 1，KEAP1）降解可促進NRF2的激活，NRF2調控的基因NAD（P）H 醌脫氫酶 1[NAD（P）H quinone dehydrogenase 1，NQO1）、HO-1和FTH1可通過修飾鐵代謝和脂質過氧化作用而增強鐵死亡抵抗，因此抑制NRF2可使肝癌細胞在體內外更易發生鐵死亡。同樣，應用NRF2抑制劑葫蘆巴堿（trigonelline）也可促進肝癌細胞發生鐵死亡。還有研究顯示，索拉非尼可抑制大鼠自噬基因芐氯素1（beclin 1，BECN1）-SLC7A11復合體的形成，從而通過促進腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）蛋白激酶活化而誘導鐵死亡的發生，從另一個角度證實靶向治療從多途徑、多靶點參與腫瘤細胞鐵死亡的發生[31]。此外，索拉非尼還可使MEK/ERK信號通路磷酸化，從而促進組織蛋白酶B（溶酶體內半胱氨酸蛋白水解酶）的表達，抑制胰腺癌細胞PDAC中信號轉導及轉錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription，STAT3）的表達，進而抑制胰腺癌細胞增殖[32-33]。VDAC是位于線粒體膜上的蛋白，參與細胞鐵死亡的重要途徑。Heslop等[34]在肝癌細胞中發現索拉非尼與VDAC的開放可共同通過激活JNK促進氧化應激及線粒體功能失調，從而通過誘發鐵死亡促進肝癌細胞死亡。

Ma等[35]研究表明，溶酶體破壞劑西拉美辛（siramesine）和酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（lapatinib）可誘發乳腺癌細胞鐵死亡。該研究在西拉美辛和拉帕替尼處理細胞后，使用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1（Fer-1）有效地抑制細胞死亡，導致TRF表達水平增加，TFR1表達水平降低。敲低TRF基因可減少治療后的細胞死亡和ROS，提示溶酶體破壞劑和酪氨酸激酶抑制劑治療可能成為靶向鐵死亡治療腫瘤的新策略。Villalpando-Rodriguez等[36]研究發現，西拉美辛和拉帕替尼聯合后能夠誘導膠質瘤細胞株U87和肺腺癌細胞株A549細胞死亡，而這種細胞死亡的特征是處理24 h后細胞鐵含量增加、ROS產生增多和脂質過氧化物積累。此外，鐵螯合劑去鐵胺（deferoxamine，DFO）和鐵死亡抑制劑可顯著減少腫瘤細胞死亡，機制研究提示溶酶體促生長劑和酪氨酸激酶抑制劑聯合誘導鐵死亡是由溶酶體釋放鐵和蛋白酶體系統降解HO-1介導的。

2.4 免疫治療

腫瘤免疫治療是近年來新興的高效腫瘤治療方法。免疫檢查點抑制劑主要是利用抗體阻斷負性免疫調節通路，目前已被批準用于多種腫瘤的治療。然而，由于腫瘤微環境存在復雜的免疫抑制和免疫逃逸，因此免疫檢查點抑制劑的腫瘤反應率非常有限。為了有效提高腫瘤的免疫應答率，免疫檢查點抑制劑與其他免疫原性療法結合是目前研究的熱點，也是目前增強腫瘤免疫治療療效的新思路。

免疫治療過程中活化的CD8+T細胞能夠增強腫瘤細胞內鐵死亡特異性的脂質過氧化水平。Wang等[37]研究發現，抑制腫瘤細胞鐵死亡相關通路后，腫瘤細胞對免疫治療的敏感性降低，證實鐵死亡參與腫瘤免疫治療。進一步的研究證實，CD8+T細胞釋放的γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）可下調腫瘤細胞表面胱氨酸轉運蛋白SLC7A11的表達，從而抑制腫瘤細胞對胱氨酸的攝取，增強脂質過氧化和腫瘤細胞的鐵死亡。此外，該研究還發現免疫治療獲益的患者在免疫治療后其腫瘤中SLC7A11的表達水平下降，而CD8和IFN-γ的表達水平升高。Jiang等[38]研究表明，血小板膜包衣的磁性納米粒子可通過抑制SLC7A11的表達誘導腫瘤細胞鐵死亡的發生。分子機制研究發現，納米粒子介導的鐵死亡不僅能夠使樹突細胞成熟、T細胞活化和浸潤、誘導腫瘤特異性免疫應答，還能夠將免疫抑制M2型巨噬細胞再極化為抗腫瘤的M1型，從而提高程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）阻斷療法的治療效果。

有研究者通過抑制鐵死亡關鍵基因GPX4和M2型巨噬細胞開發了一種新型偶聯物天然皂苷-二氯乙酸（albiziabioside A-DCA，AlbA-DCA），發現其可通過誘導鐵死亡抑制乳腺癌細胞增殖[39]。另一項研究證實，M1型巨噬細胞對鐵死亡的抵抗力高于M2型巨噬細胞，但巨噬細胞中誘導型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）/一氧化氮（nitric oxide，NO）富集可以調節巨噬細胞對鐵死亡的敏感性[40]。

2.5 中醫藥治療

中醫藥是腫瘤綜合治療的重要組成部分，近年來以其增效減毒、改善中晚期腫瘤患者臨床癥狀、提高生活質量、穩定腫瘤病灶等方面的優勢而日益受到國內外專家學者的關注。中國具有豐富的中藥資源，部分中藥含有的多種活性成分對鐵死亡具有調節作用。

青蒿素（artemisinin，ARS）是傳統中藥中最常見的草藥之一，已經有兩千多年的歷史。ARS是作為一種抗瘧藥物開發的，以ARS類藥物為主的聯合療法已經成為全球公認的瘧疾標準治療方法。除了抗瘧疾的特性，ARS的抗腫瘤活性已在實體瘤和血液腫瘤的體內外研究中得到證實[41-42]。ARS及其衍生物能夠通過誘導腫瘤細胞鐵死亡而發揮抗腫瘤效應。Roh等[43]研究發現，青蒿琥酯可選擇性殺滅頭頸癌細胞而對正常細胞無影響。在順鉑耐藥的頭頸癌細胞中，青蒿琥酯的敏感性相對較低，青蒿琥酯可通過降低細胞GSH水平和增加脂質ROS水平而誘導鐵死亡，此外，青蒿琥酯還可通過激活頭頸癌細胞中NRF2/抗氧化反應元件（anti-oxidative response element，ARE）信號通路消除鐵死亡抵抗。還有研究探索了ARS的半合成衍生物雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）對頭頸癌細胞的影響，結果表明，DHA可通過促進細胞周期停滯抑制腫瘤細胞增殖，此外DHA在頭頸癌細胞中可誘導鐵死亡和細胞凋亡，提示DHA可能是頭頸癌有效的治療藥物[44]。

黃酮類化合物黃芩素是天然的鐵死亡抑制劑，Xie等[45]研究發現，與眾所周知的鐵死亡抑制劑（如Fer-1、liproxstatin-1、去鐵胺甲磺酸鹽和β-巰基乙醇）相比，黃芩素表現出顯著的抗鐵死亡活性。黃芩素限制了erastin誘導的亞鐵生成、GSH消耗和脂質過氧化。在蛋白質水平上，黃芩素抑制了erastin介導的GPX4降解，保護細胞免受脂質過氧化，提示黃芩素可能是鐵死亡相關組織損傷的潛在治療劑。生物堿類化合物蓽茇酰胺是胡椒科植物蓽茇的干燥根的有效成分。在胰腺癌中，蓽茇酰胺可提高ROS的水平從而誘發鐵死亡，促進腫瘤細胞死亡[46]。臨床批準的柳氮磺吡啶是一種鐵死亡誘導劑，可增強蓽茇酰胺誘導的胰腺癌細胞死亡，并且聯合作用能夠被鐵死亡抑制劑和DFO消除。Basak等[47]通過結腸癌細胞系HT29和SW620驗證蓽茇酰胺的抗腫瘤活性，結果顯示，蓽茇酰胺可以通過調節ROS、GSH和NRF2的表達誘導鐵死亡，從而發揮抗腫瘤作用。

3 小結與展望

鐵死亡是近年來發現并定義的一種新的程序性細胞死亡形式，以細胞內游離鐵增加和脂質過氧化物累積為主要特點。盡管鐵死亡的基礎和臨床研究不斷深入，但目前仍存在諸多問題亟待解決，例如鐵死亡的腫瘤異質性和基因選擇特性如何尚不清楚，此外鐵死亡涉及多種基因的調控網絡和不同信號通路的交互作用仍不明確。如何解決上述問題？可能迫切需要結合單細胞測序等高通量技術，進一步從代謝途徑、表觀修飾、基因突變譜等多個維度分析腫瘤細胞對鐵死亡的調控機制。此外，相關的基礎研究也需要著眼于腫瘤患者中鐵死亡的生理功能，進而發現對鐵死亡治療敏感的腫瘤特征，積極控制潛在的不良反應，從而推動腫瘤治療水平的提升。因此，深刻認識腫瘤鐵死亡的分子調控機制有助于推動腫瘤治療領域的不斷突破，為攻克腫瘤這一重大疾病作出重要貢獻。