腫瘤患者癥狀群生物學機制的研究進展

蘇曉雨，王青青，劉風俠

河北醫科大學第四醫院護理部，石家莊 050000

據統計，2020年全球新增惡性腫瘤病例高達1930萬，新增死亡病例高達996萬[1]。腫瘤患者在疾病進展中承受腫瘤和治療產生的雙重影響，同時并發兩種或多種癥狀，癥狀之間協同依存，構成癥狀群，與單一癥狀相比，癥狀群嚴重損害患者的生理功能、生活質量、心理健康及治療預后[2-4]。目前研究者們把關注重點從識別和評估癥狀群組成的橫斷面調查，逐步轉向探索不同癥狀群時間節序的縱向研究，探索較穩定的癥狀群及變化軌跡[5]。2017年美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）癥狀群管理專家共識表明，未來應積極探索腫瘤癥狀群癥狀之間的生物學機制，開展個體化癥狀管理[6]。因此，本文對腫瘤癥狀群概念、腫瘤癥狀群發生機制、研究不足及未來發展方向進行綜述，旨在為臨床醫護人員進行腫瘤癥狀評估、構建腫瘤癥狀管理干預體系提供新方向。

1 腫瘤癥狀群概述

2001年Dodd等[7]在腫瘤癥狀管理方面首次提出癥狀群，闡述癥狀群為3個或3個以上、共同具有、彼此關聯的癥狀集合，不同癥狀的病因學機制可能不同。Miaskowski等[8]在此基礎上進一步完善該概念，指出至少有2個彼此關聯、穩定依存的癥狀構成癥狀群，且不依存于其他相關癥狀群，可能存在共同的生物學機制。2005年Kim等[9]進一步闡明，2個或2個以上相對穩定、協同關聯的癥狀組成癥狀群，不依附其他癥狀群，同一癥狀群內部癥狀可能不存在相同病因。但Barsevick等[10]認為，在腫瘤癥狀管理領域，學者們對構成癥狀群的最小癥狀數尚存在一些爭議，可能與研究人群不同、缺乏測量腫瘤癥狀群特異性評估工具有關，但學者們在癥狀群至少是由2個彼此聯系、相對穩定的癥狀構成方面初步達成共識。未來可以從腫瘤患者的時間維度、主觀癥狀體驗及基本分子機制3個角度繼續完善癥狀群概念，引入家庭照顧者負擔和患者自我效能等相關指標，探索不同時間節點中不同癥狀群動態演變的規律，為臨床護理人員清晰界定癥狀群及腫瘤患者的精準護理奠定理論基礎[4]。

2 腫瘤癥狀群發生機制

目前國外學者大多關注疲勞-抑郁-疼痛-睡眠障礙癥狀群的生物學機制，此類機制研究在國內較少。雖然目前探索癥狀群生物學機制的研究進展相對緩慢，但其數量表現出上升趨勢，以臨床觀察性研究居多，而實驗類基礎研究和干預性試驗研究較少，相關熱點集中于探索細胞因子、血液標志物、炎癥標志物與腫瘤癥狀群及生活質量的關系[11]。基于相關文獻回顧，癥狀群內部可能具有潛在的共同生物學機制，可能與免疫反應、病毒、炎性細胞因子、外周血細胞、基因多態性、神經內分泌反應（激素）、海馬體神經受損等有關。

2.1 病毒及免疫反應

研究表明，病毒是人類惡性腫瘤發病機制中重要的生物標志物，當免疫系統受到損害時，巨細胞病毒EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）編碼的微小RNA（microRNA，miRNA）可以干擾腫瘤細胞增殖、轉化、侵襲等多種生物學過程，直接靶向免疫相關基因，發生免疫應答[12]。一項針對治療2個月至3年的乳腺癌幸存者（n=200）的調查研究顯示，巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）抗體滴度升高與患者的疼痛-抑郁-疲勞癥狀群評分呈正相關，部分證據表明孤獨患者的CMV抗體滴度較高，孤獨感會增加患者免疫失調和疼痛-抑郁-疲勞癥狀群的發生風險，提示臨床醫護人員應密切關注孤獨誘發的身心健康問題[13]。Steel等[14]研究指出，在腫瘤患者中，嗜酸性粒細胞參與機體免疫反應，它可由粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子與白細胞介素（interleukin，IL）-5、IL-3刺激產生，能夠分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子，限制腫瘤的生長，抑制免疫反應，該研究還表明，206例肝膽癌患者高水平的疲勞-疼痛-抑郁癥狀群和升高的嗜酸性粒細胞存在正相關關系，3種癥狀間可能共享潛在的生物學機制。目前有關病毒對腫瘤癥狀群影響的相關研究較少，未來應繼續揭示EBV誘導癌變的分子機制，深化腫瘤癥狀群發生機制研究。

2.2 炎性細胞因子

炎癥相關生物標志物（如細胞因子）與癥狀群的關系最顯著[15]。作為一類可溶性小分子多肽蛋白，炎性細胞因子在健康人體中提供穩態和免疫調控，介導慢性炎癥反應并誘發腫瘤，此類炎性細胞因子包括轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18及TNF-α等[16-17]。

2.2.1 ILIL由單核巨噬細胞、淋巴細胞以及其他非單個核細胞產生，種類繁多，在炎癥反應中發揮傳遞信息、激活并調節免疫細胞等作用[18]。Wang等[17]在對62例晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）化療患者的調查中發現，IL-6與抑郁-睡眠障礙-疼痛-疲乏癥狀群存在正相關關系（P＜0.05）。Paulsen等[18]研究發現，晚期腫瘤患者食欲下降-疲勞-疼痛癥狀群與IL-1RA存在相關關系。腫瘤治療可導致腫瘤患者氧化應激增加，可能有助于改善相關癥狀。Hooke等[19]研究收集132例急性淋巴細胞白血病患兒腰椎穿刺治療期間的腦脊液，并在其接受治療的鞏固期、誘導后4個月、8個月及12個月時，評估存在的疲勞-睡眠障礙-疼痛-惡心-抑郁癥狀群、谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平及認知功能水平，當GSH水平較高時，患兒該癥狀群的嚴重程度較低，認知能力較好，篩查患者的氧化應激水平將是未來干預研究的基礎，有助于減輕患者的癥狀困擾和認知障礙。Miranda等[20]研究指出，腫瘤患者的焦慮和抑郁癥狀與IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均呈正相關（P＜0.05），與IL-10水平呈負相關，因此在腫瘤患者心理障礙的病理生理過程中，深化炎性因子機制研究有利于創新癥狀管理策略。雖然國內探索癥狀群生物學機制的研究起步較晚，但近年來也有較快發展。魏婷婷等[21]研究表明，肺癌放療患者存在焦慮-睡眠障礙-疲乏-抑郁病感癥狀群，并且與IL-6水平呈正相關（P＜0.05）。另有研究表明，IL-6水平與腫瘤患者疲勞-疼痛-抑郁-睡眠障礙癥狀群相關[22]。IL水平是判斷某些腫瘤發生發展的標志物與潛在的治療靶點，未來應制訂高效的腫瘤靶向治療策略，進而提升癥狀管理的效率。

2.2.2 TNF- αTNF-α是一類可以使機體腫瘤細胞損傷壞死的物質，作為腫瘤患者發生癥狀群時潛在的生物標志物，通過TNF-α受體p55和p75誘導炎癥反應，在腫瘤中發揮誘導細胞凋亡、調控腫瘤組織血管系統及機體免疫應答等功能[23]。高廣超等[24]研究顯示，血清炎性因子[C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α]水平、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）與消化道腫瘤患者的癌因性疲乏存在正相關關系。Kwekkeboom等[25]研究表明，TNF-α水平與疼痛-疲乏-睡眠紊亂癥狀群呈正相關，并通過該癥狀群間接干擾腫瘤患者的日常生活，IL-1β、TNF-α、IL-6水平可能是腫瘤患者抑郁-疼痛-疲乏-睡眠紊亂癥狀群潛在的影響因素[26]。建議臨床醫護人員深入了解TNF-α對腫瘤治療的靶向作用，探索影響炎癥相關生物標志物水平的因素。

2.2.3 CRPCRP是機體受到感染和創傷等刺激時由肝細胞合成的一種急性時相蛋白，與IL-6誘導有關，是臨床中常用的生物標志物[27]。Laird等[28]研究指出，晚期腫瘤患者疼痛-進食障礙-疲勞-呼吸困難癥狀群與CRP水平相關，但整體相關性較低，可能與腫瘤類型、腫瘤負荷、感染等因素有關。Starkweather等[29]通過一項前瞻性縱向研究對77例乳腺癌患者進行癥狀評估，結果表明，外周血CRP水平與患者的非文字記憶-視覺記憶-加工速度癥狀群存在負相關關系。而Laird等[30]研究結果與上述結果相反，腫瘤惡病質患者的疼痛-抑郁-疲勞癥狀群與血漿CRP不存在相關關系，可能是因為研究的癥狀群不同，未來仍需深入探索CRP在腫瘤患者不同癥狀群中的生物學機制。

目前，癥狀群生物學機制中炎性因子如何發揮作用尚未被學者完全認識，有關腫瘤患者常見的疼痛-疲勞-抑郁-焦慮癥狀群研究較多，而探討炎性因子與腫瘤消化道癥狀群、心理等其他癥狀群的研究較少[31]。因此臨床醫護人員應開展擴大腫瘤類型、增大樣本量的前瞻性縱向研究，充分挖掘炎性細胞因子在腫瘤癥狀群中的作用機制。

2.3 外周血細胞

近些年來，學者們已經初步探索有關癥狀嚴重程度與血液指標的相關性，潛在的生物標志物也包含外周血細胞。顏雯晶等[32]研究指出，肺癌化療患者存在病感癥狀群，與感染、免疫力降低等化療誘發的骨髓抑制不良反應有關，同時與血小板計數、白細胞計數及中性粒細胞計數等存在負相關關系，增加了患者的癥狀負擔。梁昌蘭等[33]研究納入191例白血病患者，發現白血病化療患者存在能量不足癥狀群、心理癥狀群，且與部分生活質量維度存在負相關關系，與部分血常規指標（血小板、紅細胞、血紅蛋白）具有相關性，血紅蛋白異常可能會影響血液攜氧功能，干擾患者的能量代謝，減弱患者的活動耐力，進而影響患者的生理功能。在臨床實踐中可以通過監測相關血液學指標，密切觀察腫瘤患者相關癥狀群，準確評估癥狀群構成類型及嚴重程度，減輕腫瘤患者的癥狀負擔。

2.4 基因多態性

腫瘤作為一種多基因疾病，主要與基因突變、表觀遺傳變化以及復雜信號網絡的激活有關，以單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）較常見，具有影響基因表達量、高度多態性等優勢，使用生物標志物開展腫瘤早期檢測、分期及個體化治療可能有助于改善患者的護理效果[34]。Doong等[35]研究表明，促炎和抗炎細胞因子的基因變異與乳腺癌放療患者的疼痛-疲勞-抑郁-睡眠障礙癥狀群有關，IL-6rs2069845、IL-13rs1295686和TNF-αrs18800610與該癥狀群存在顯著相關性。Reyes-Gibby等[36]研究表明，TNFR2Met196Arg（rs1061622）、IL-1BT-31C、IL-10RBLys47Glu（rs2834167）、前列素內過氧化物合成酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）exon 10+837T＞C對肺癌患者疼痛-疲勞-抑郁癥狀群具有預測作用，遺傳多態性有利于識別高危患者和開展個性化癥狀治療。Miaskowski等[37]研究顯示，乳腺癌和前列腺癌患者情緒-認知癥狀群的嚴重程度評分與C-X-C趨化因子配體8（C-X-C motif chemokine ligand 8，CXCL8）、IL-13 和核因子κB2（nuclear factor kappa B subunit 2，NFKB2）的多態性相關，IL-1R1rs2228139、IL-6rs2069840與皮膚變化-排尿困難等治療相關癥狀群存在顯著相關性。基因多態性主要涉及免疫系統和神經系統，與腫瘤患者的疲勞-疼痛-認知障礙-抑郁癥狀群相關[38]。目前SNP在腫瘤基因診斷方面發揮顯著作用，但作為生物標志物在識別腫瘤癥狀群領域尚未成熟，而中國相關方面研究尚不足。因此，未來需要開展全基因組關聯研究來驗證癥狀群的嚴重程度是否與所識別的基因多態性以及血清中相應細胞因子水平增加或減少相關，并結合先進的生物信息工具，為癥狀群個性化治療的發展鋪平道路。

2.5 神經內分泌反應

神經遞質（如多巴胺、血清素、去甲腎上腺素）的代謝變化能夠興奮交感神經系統并啟動HPA，誘發機體多種病感行為，如疼痛-疲乏-抑郁-睡眠障礙癥狀群等[39]。國內外關于激素和腫瘤癥狀群關系的研究較少，Kim等[40]研究指出，由疼痛-疲勞-抑郁-認知障礙-睡眠障礙等構成的癥狀群可能與單胺神經傳遞系統、促炎細胞因子及HPA的激活相關。Thornton等[41]研究結果顯示，升高的交感神經系統和HPA能夠解釋乳腺癌患者疼痛、抑郁和疲勞之間的顯著性差異，可能與神經內分泌系統改變進而激活多巴胺等神經遞質有關，腫瘤患者體內去甲腎上腺素及腎上腺素水平均與該癥狀群的嚴重程度具有正相關關系，能夠有效預測癥狀發生率及嚴重程度。Li等[42]研究指出，接受乳腺癌輔助治療的絕經女性存在疼痛-抑郁-疲勞癥狀群，分為低水平與高水平兩個亞組，年輕、受教育程度低、接受過化療的女性更有可能屬于高水平亞組，癥狀群嚴重程度與HPA激活和FK506結合蛋白5（FK506 binding protein 5，FKBP5）rs9394309、核受體亞家族3C組成員2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）rs5525和促腎上腺皮質激素釋放激素受體1（corticotropin releasing hormone receptor 1，CRHR1）rs12944712相關。應繼續開展探索特定癥狀群與神經內分泌反應的相關研究，為鑒別腫瘤患者癥狀群及判斷預后提供參考。

2.6 海馬體神經受損

胡小冬等[43]研究指出，海馬體可能是腫瘤癥狀群潛在的生物標志物。海馬細胞增殖和組蛋白修飾的改變可能是誘發化療相關認知功能障礙的機制[44]。學習和記憶過程與組蛋白修飾相關，細胞毒性藥物可以影響大腦某些區域的表觀遺傳修飾，海馬體可將短時記憶鞏固轉化成長期記憶，進行方位定向。長期使用化療藥物會損害海馬體和前額皮質的組蛋白修飾功能，降低腫瘤患者的認知能力，預防海馬體神經受損可能會減輕腫瘤患者的認知功能障礙[45]。目前探索海馬體神經受損與腫瘤癥狀群的研究較少，未來應積極開展探索海馬體與癥狀群相關性的基礎研究。

3 研究不足與展望

目前，國內外學者對腫瘤癥狀群的縱向變化軌跡進行了努力探索，但癥狀群發展仍面臨艱巨挑戰，如癥狀群概念界定不清楚、癥狀群內共同的潛在生物學機制仍不明確等。本文為腫瘤癥狀群未來發展提出以下幾點建議：①關注癥狀群發生的獨立危險因素。通過構建癥狀群臨床預測模型或動物模型，識別發生某一癥狀群的高風險人群，進一步深化癥狀群潛在的生物學機制，為腫瘤癥狀群精準護理與個體化靶向治療提供有力參考。②探索新的癥狀群統計方法。目前臨床中常采用的癥狀群提取方法為聚類分析、公因子分析和主成分分析等，亞組分析方法為潛在剖面分析和聚類分析，未來應創新癥狀群提取的統計方法，關注癥狀群亞組識別的縱向研究，基于互聯網數據庫挖掘以及生物信息學、網絡藥理學、社會心理學等學科交叉應用，使用Python或R語言進行癥狀群的網絡分析，結合Citespace等知識圖譜軟件或計量化分析方法，開展腫瘤癥狀群的可視化分析。③開展多中心、多種腫瘤類型的前瞻性縱向研究，探討不同腫瘤類型產生相同癥狀群的潛在生物學機制，同時立足于本土文化背景，構建適用于本土腫瘤患者特異性的癥狀評估工具。④開發多模式、多學科的癥狀管理策略，密切關注患者發生癥狀群時的心理體驗。一項Meta分析結果顯示，采用行為認知方法、正念減壓、穴位按摩等干預措施，能夠減輕腫瘤患者癥狀群的嚴重程度及對日常生活的干擾程度[46]。利用混合性研究方法能夠全面評估腫瘤癥狀群的發生機制，了解腫瘤患者發生癥狀群時的心理體驗，關注患者及家庭照顧者的身心健康，增加其家庭情感支持和社會支持。⑤結局指標中增加能夠體現評價癥狀管理干預措施效果的相關指標，如納入成本-效益分析，間接評價干預效果，有利于降低醫療成本，提高臨床資源的利用率。

4 小結

隨著腫瘤癥狀管理理論與生物-心理-醫學模式的不斷完善，未來應繼續深化癥狀群的生物學機制研究，推動癥狀管理理論朝著規范化、創新性方向發展，在癥狀管理中不斷實踐“減輕患者癥狀負擔，合理優化患者生活質量”的精準護理目標。