貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及安全性

種王斌，朱金祥，劉佳3#陜西省第四人民醫(yī)院中醫(yī)肛腸科，西安 70043

陜西省腫瘤醫(yī)院2腹部腫瘤外科，3胸部腫瘤外科，西安 710065

隨著生活水平的提高，結(jié)直腸癌高發(fā)，且在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)病率和病死率均較高[1]。結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，易進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其中，約50%會(huì)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致器官衰竭[2]，甚至治療失敗?；熓侵委熮D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的首選方法，但會(huì)引起多種不良反應(yīng)，對(duì)患者的身體及心理造成較大負(fù)擔(dān)，明顯影響生活質(zhì)量。貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠明顯減輕患者的化療不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、脫發(fā)等，提高了患者治療的信心。因結(jié)直腸癌的手術(shù)效果較差，且易發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，因此，臨床常采用化療來延長(zhǎng)生存期[3]。貝伐珠單抗治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者安全有效，可提高患者的生存率，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[4]。貝伐珠單抗可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，已廣泛應(yīng)用于臨床。本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年5月至2020年5月陜西省第四人民醫(yī)院收治的78例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；②對(duì)本研究藥物無過敏；③納入前1個(gè)月未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物不良反應(yīng)明顯，或因病情加重出現(xiàn)嚴(yán)重的器官衰竭無法繼續(xù)治療；②合并心、肝、腎功能不全。78例結(jié)直腸癌患者中男51例，女27例；年齡37～77歲；結(jié)腸癌39例，直腸癌39例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組39例，對(duì)照組患者給予奧沙利鉑+卡培他濱化療，研究組患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱治療。對(duì)照組中男26例，女13例；年齡42～73歲，平均（56.7±14.5）歲；結(jié)腸癌20例，直腸癌19例。研究組中男25例，女14例；年齡37～77歲，平均（52.3±15.1）歲；結(jié)腸癌19例，直腸癌20例。兩組患者性別、年齡和疾病類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者化療前均予以止吐等對(duì)癥治療，對(duì)照組患者給予奧沙利鉑+卡培他濱化療：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，卡培他濱2000 mg/m2口服，每天2次，連續(xù)治療14天，停藥7天，21天為1個(gè)療程。研究組患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱治療，奧沙利鉑+卡培他濱治療方案與對(duì)照組相同，貝伐珠單抗5 mg/kg靜脈滴注，每14天1次，給藥時(shí)注意評(píng)估患者的耐受情況，首次滴注需持續(xù)90 min。兩組患者均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療2個(gè)療程后，根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失，血清腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常；部分緩解，基線病灶最大直徑和最大垂直徑縮小≥50%，血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯降低；疾病穩(wěn)定，基線病灶最大直徑和最大垂直徑乘積縮?。?0%或增大＜25%，血清腫瘤標(biāo)志物水平與治療前比較無明顯變化；疾病進(jìn)展，基線病灶最大直徑和最大垂直徑乘積增大≥25%，血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯增加?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療2個(gè)療程后抽取患者4 ml靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清淀粉樣蛋白 A（serum amyloid A，SAA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 3.0（common terminology criteria for adverse event 3.0，CTCAE 3.0）評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、胃腸道反應(yīng)、貧血、脫發(fā)、肝功能受損、乏力。④采用陜西省第四人民醫(yī)院自制量表評(píng)估兩組患者的滿意度，總分為100分，≥90分表示非常滿意、70～89分表示比較滿意、60～69分表示相對(duì)滿意、＜60分表示不滿意，總滿意度=（非常滿意+比較滿意）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的客觀緩解率為71.79%（28/39），高于對(duì)照組患者的28.21%（11/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.134，P=0.012）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療2個(gè)療程后，研究組患者血清CEA、SAA、CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療 2個(gè)療程后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 治療 2個(gè)療程后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

組別研究組（n=39）對(duì)照組（n=39）t值P值17.53±1.37 26.37±1.41 38.469 0.000 31.23±2.37 59.32±2.63 48.766 0.000 33.64±2.67 51.87±3.43 26.191 0.000 CEA（μg/L）SAA（U/ml）CA19-9（kU/ml）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.77%（12/39），明顯低于對(duì)照組患者的66.67%（26/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.058，P=0.002）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 滿意度的比較

治療2個(gè)療程后，研究組患者的總滿意度為92.31%（36/39），明顯高于對(duì)照組患者的46.15%（18/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.500，P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者的滿意度[ n（%）]*

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率、病死率均較高，且在中老年群體中的發(fā)病率也逐年升高[6]。高脂肪飲食、遺傳因素及大腸腺瘤病等均是結(jié)直腸癌的發(fā)生原因[7]。因病情進(jìn)展緩慢、臨床癥狀較為隱匿，確診時(shí)多已進(jìn)展至中晚期，因此，只能給予化療治療[8]。但化療對(duì)患者機(jī)體正常組織的危害也較大，化療藥物會(huì)使患者的腎臟器官衰竭，導(dǎo)致患者出現(xiàn)暈眩[9]、脫發(fā)[10]、貧血等不良反應(yīng)。貝伐珠單抗能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增加其他化療藥物的有效濃度[11]，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療有重要意義。因此，本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，旨在為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療方案選擇提供參考，以提高臨床療效，改善生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者的客觀緩解率為71.79%，高于對(duì)照組患者的28.21%，表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果明顯。結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度較快[12-13]，細(xì)胞生長(zhǎng)因子也為腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)提供了條件[14]，貝伐珠單抗可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與細(xì)胞表面受體結(jié)合[15]，進(jìn)一步減弱血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與細(xì)胞表面受體的結(jié)合[16]，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程后，研究組患者血清CEA、SAA、CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組。Mir等[17]的研究顯示，貝伐珠單抗可明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.77%，低于對(duì)照組患者的66.67%，表明轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中貝伐珠單抗聯(lián)合化療的不良反應(yīng)發(fā)生率低于奧沙利鉑+卡培他濱。Alvarez等[18]的研究指出，貝伐珠單抗可使血管恢復(fù)至正常形態(tài)，降低組織間隙的壓力與血管通透性，使化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的濃度增高、藥物作用更強(qiáng)，進(jìn)一步證實(shí)了貝伐珠單抗的良好應(yīng)用價(jià)值。

貝伐珠單抗能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，使腫瘤血管恢復(fù)至正常形態(tài)，降低組織間隙壓力和血管通透性，促使藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞從而增強(qiáng)抗腫瘤作用[19-22]，因此，貝伐珠單抗能夠降低患者體內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物水平，從而明顯提高藥物的治療療效，表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效較為確切。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的總滿意度為92.31%，高于對(duì)照組患者的46.15%，接受貝伐珠單抗輔助治療不滿意的原因主要在于貝伐珠單抗的靜脈輸注方式。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱化療可明顯提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平、減輕化療不良反應(yīng)。但本研究患者的治療周期較短，納入的樣本量也較小，尚需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。