運動干預對多發性硬化患者疲勞癥狀影響的Meta分析

徐振，王一迪，張月，溫宇紅

1.南開大學體育部，天津市 300071；2.北京體育大學中國游泳運動學院，北京市 100084；3.上海交通大學體育系，上海市 200240；4.北京體育大學體育休閑與旅游學院，北京市 100084；5.北京體育大學運動與體質健康教育部重點實驗室，北京市100084

0 引言

多發性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經系統炎性脫髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病[1]。疲勞是MS 最常見的癥狀之一[2]，65%～83%的MS 患者存在明顯疲勞[3-5]，55%的患者認為疲勞會限制日常身體活動，加劇殘疾，導致社交活動減少和生活質量下降[6]。

Pederson 等[7]認為，運動能對包括MS 在內的至少26種慢性疾病起到治療或輔助治療效果，建議患者參與體育運動以恢復功能。Dalgas 等[8]指出身體活動不僅能夠有效改善MS 多種癥狀(三級預防)，而且可能對MS 產生疾病修飾作用(二級預防)，甚至可能通過降低疾病風險產生預防作用(一級預防)。系統綜述表明，抗阻運動[9]、瑜伽[10]和水中運動[11]減輕MS 相關疲勞的有效性仍有待深入研究。

1 資料與方法

本研究方案已在PROSPERO(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注冊。

1.1 檢索策略

外文數據庫：PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trails、Web of Science。英文檢索式：(exercise OR training OR physical OR sport OR rehabilitation) AND (multiple sclerosis OR MS) AND (fatigue OR fatigability OR lassitude)。

中文數據庫：CNΚI 和萬方數據庫。中文檢索式：(運動OR 康復OR 鍛煉OR 訓練)AND 多發性硬化AND 疲勞。

獲得建庫至2021 年6 月發表的所有隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。

1.2 文獻的納入和排除標準

納入標準：①研究對象符合MS 臨床診斷標準[12-14]；②以緩解MS 癥狀為目標的結構化運動干預；對照組接受常規護理，無特殊運動干預；③結局指標為疲勞和安全性；④RCT。

排除標準：①無法獲取全文；②數據不完整或無法提取。

1.3 資料提取

由2 位研究人員獨立進行信息提取，內容包括：①基本信息(作者、發表年份、國籍)；②診斷依據；③樣本量及研究對象的基本資料；④運動干預方案；⑤干預后及隨訪期結局指標。

基于《國際功能、殘疾和健康分類》(International Classification of Functioning,Disability and Health,ICF)框架[15]，將運動干預分為有氧運動、抗阻運動、任務導向訓練和其他運動方式。如果一項研究中包含兩個或多個運動干預組和對照組，先根據Cochrane干預措施系統評價手冊[16]要求的方法進行數據合并。

1.4 文獻質量評價

采用物理治療證據數據庫(Physiotherapy Evidence Database,PEDro)量表對納入研究進行質量評價[17]。量表滿分為10分，6分及以上為高質量研究。

運用GRADE (Grading Recommendations Assessment,Development and Evaluation)系統對主要結局的總體質量進行評分[18]。

1.5 統計學分析

采用Stata 16.0軟件進行統計分析。由于疲勞數據為計量資料，且各研究間使用量表的不同，效應量采用標準化均數差(standard mean difference,SMD)；安全性評價為計數資料，效應量采用相對危險度(relative risk,RR)，均提供其95%置信區間(confidence interval,CI)。I2＞50%時，采用隨機效應模型。SMD 計算采用Cohend[19]，其中d＜0.2 為微小效應量，0.2～0.5為小效應量，0.5～0.8為中等效應量，d≥0.8為大效應量。采用G*Power 3.1 軟件[20]對單個研究及本次Meta分析結果進行功效分析。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得相關文獻1 827 篇，其他途徑檢索補充文獻2 篇，共計1 829 篇。經逐層篩選，最終納入41篇文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

共納入2 155例MS患者，其中女性占76%。33項研究將McDonald 診斷標準和Κurtzke 擴展殘疾狀態量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)作為納入標準。根據EDSS 標準[21]，多數研究納入受試者為輕度(EDSS ≤4.5，能夠獨立步行)或中度(EDSS 5～6.5，能獨立步行200 m 而無需休息至需要持續性的雙邊輔助步行20 m而無需休息)殘疾，2項研究納入重度殘疾受試者(EDSS 7～8，在他人協助下亦不能步行5 m以上)。8項研究未報告受試者殘疾狀態。

運動干預方面，12 項[22-33]采用有氧運動，5 項[34-38]采用抗阻運動，13 項[39-51]采用混合運動，4 項[35,52-54]采用任務導向性訓練(步行、跑步與平衡等)，16項[30-34,49-51,55-62]采用其他運動方式(瑜伽、水中運動、視頻游戲等)；單次時間15～120 min，每周2～3 次，持續2～24周。8項研究在干預后隨訪5周～6個月。

疲勞評價方面，21 項采用疲勞嚴重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)，13 項采用改良疲勞影響量表(modified Fatigue Impact Scale,MFIS)，3 項采用運動與認知功能疲勞量表(Fatigue Scale of Motor and Cognitive Functions,FSMC)，3 項采用心境狀態量表(Profile of Mood States,POMS)的疲勞子量表，1 項采用患者報告結局測量信息系統(Patient-reported Outcomes Measurement Information System,PROMIS)。

文獻基本特征見表1。

2.3 質量評價

納入研究的PEDro 平均分為6.4 分，其中高質量研究占76%。見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表

續表

續表

GRADE 證據質量評價顯示證據質量由低至高。降級原因主要為以下3 個方面：①異質性，I2＞50%；②間接性，任務導向訓練的目的不同，包含步行及平衡等，故降1 級；其他運動包含太極、視頻游戲、水中運動等多種運動方式，故降1 級；③不精確性，部分結局指標樣本量較小。見表2。

表2 GRADE證據質量評價結果

2.4 Meta分析

2.4.1 即刻效應

41 項RCT (n=2 155)結果顯示，與對照組相比，試驗組運動干預后即刻疲勞程度減輕(SMD=-0.59,95%CI-0.73～-0.44,P＜0.001)。見圖2。

圖2 運動干預后即刻MS疲勞效應的Meta分析

剔除低質量研究后，31 項RCT(n=1 791)結果顯示，與對照組相比，試驗組運動干預后即刻疲勞程度減輕(SMD=-0.6,95%CI-0.77～-0.44,P＜0.01)。Egger 檢驗結果表明，納入研究無明顯發表偏倚(P=0.26)。

以不同的疲勞評價量表和運動干預方式分別進行亞組分析，組間無顯著性差異(P＞0.05)。

2.4.2 隨訪期效應

8 項RCT(n=444)結果顯示，隨訪期間兩組無顯著性差異(SMD=-0.07,95%CI-0.26～0.12,P=0.47)。剔除1 項隨訪時間長于3 個月的研究后[39]，7 項RCT(n=324)結果顯示，在運動干預后3 個月內，兩組無顯著性差異(SMD=-0.06,95%CI -0.28～0.16,P=0.60)。

2.4.3 安全性

13 項研究[30,34,38-40,42,44-47,49,57,60]統計了MS 復發次數，試驗組(n=763)共復發41 次(5.4%)，對照組(n=394)共復發38次(9.6%)。Meta分析表明，運動干預未增加MS復發風險(RR=0.67,95%CI 0.45～1.00,P=0.06)。

3 討論

本研究顯示，運動干預后MS 患者疲勞癥狀即刻減輕，復發風險不增加。2 項研究[35,51]共報告3 例與運動干預有關的不良事件，1 例在抗阻運動后出現疲勞加劇并退出試驗，2 例在運動干預期間出現間歇性腰痛及肌肉勞損情況，短暫休息后均完成試驗，運動干預的安全性較高。

隨訪期結果表明，單獨運動干預長期效應不佳。據統計[63]，僅有20%MS 患者的身體活動符合美國運動醫學會指南的要求。隨著疾病發展，身體活動水平進一步下降，繼而加重疲勞、肌肉無力等癥狀[64]。將傳統的短期監督下運動干預轉變為改變行為方式的治療策略可能對MS 的長期管理有意義[65-66]。Carter 等[39]以跨理論模型為指導框架，為MS 患者制定為期12 周的康復訓練計劃，通過結合目標設定、尋求社會支持等認知行為因素，使患者自我報告的鍛煉行為和客觀測量的身體活動水平得到有效提高。一項Meta 分析認為運動結合行為干預能夠增加MS 患者的身體活動水平，以支持患者長期的行為方式改變[67]。基于社會認知理論的研究證實自我效能和目標設定與MS 患者的身體活動水平顯著相關[68]。

亞組分析顯示，運動干預方式對MS 疲勞的影響并無明顯差異。患者有氧耐力和疲勞水平呈負相關(r=-0.471)[69]。輕度MS患者測試6 min步行所產生的能量消耗與患者疲勞水平正相關[70]。一項RCT 證實[71]，持續8 周共計24 次的間歇有氧運動能夠明顯改善MS 疲勞，可能與血清中腫瘤壞死因子-α 濃度降低有關。8 周有氧與伸展運動通過降低外周血單核細胞中干擾素-γ 和白細胞介素-17 濃度，改善MS 多種癥狀[72]。

本研究存在以下局限性：首先，大多數研究關注輕中度殘疾患者(EDSS ≤6.5)，但未有研究根據患者殘疾狀態或MS 分型進行分組；其次，納入研究中的運動干預包含瑜伽、水中運動、視頻游戲等多種方式，可能導致研究間的異質性。

運動干預的首要目標在于促進患者改變靜坐少動的不良生活方式，提高運動和日常身體活動水平。醫護人員應逐步提高患者對疾病的認知，支持患者采取健康的生活方式，提高身體活動水平；應根據患者的需求和疾病進展制定個別化的運動干預方案，避免不良事件發生，并包含足夠長的隨訪期，探索最優運動干預方案。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。