顱內神經內分泌癌的診治分析（附15例報道）

陸 冬 王子德 王 強 謝滿意

神經內分泌腫瘤是一類少見的起源于神經內分泌細胞的異質性腫瘤，當腫瘤細胞分化程度較低時又被稱為神經內分泌癌。顱內神經內分泌癌臨床少見，約占顱內轉移腫瘤的1.4%[1，2]，常來源于顱外其他系統，最常見于呼吸系統和消化系統。顱內神經內分泌癌術前易誤診，缺乏規范化的治療方案，預后仍然很差[3，4]。2013年9月至2018年9月手術治療神經內分泌腫瘤156 例，其中顱內神經內分泌癌15例。本文分析其臨床表現、影像學表現、綜合治療效果及預后等，以期提高該疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料15 例中，男9 例，女6 例；年齡40～75歲，中位年齡63 歲。9 例原發病灶位于肺部，4 例位于胃腸道，1例位于子宮頸，1例未發現顱外病灶。

1.2 臨床表現15 例均有頭痛、惡心、嘔吐等顱內壓增高表現，7 例運動及感覺障礙，4 例癲癇發作，2 例言語不清，3 例視野缺損。術前KPS 評分≥70 分10例，＜70分5例。

1.3 影像學表現 術前均完善頭顱CT 及MRI 檢查。9 例顱內多發病變（3 處及以上），位于額葉、顳枕葉及小腦；3例為顱內2處轉移病灶，位于枕葉和小腦；3例為顱內單發病灶，分別位于額葉、枕葉、小腦。頭顱CT可呈低密度或稍高密度，囊性部分表現為低密度。MRI 顯示病變形態多不規則，T1像囊性部分呈高信號，實性部分呈等、高混雜不均質信號；T2像囊性部分呈高信號，實性部分呈略低信號；瘤周可見水腫帶；增強后呈結節狀不規則強化，邊緣強化明顯。

1.4 手術治療15 例顱內占位效應明顯，未行活檢術，均直接行開顱手術治療。依據顱內腫瘤的部位選擇相應的手術入路。對于顱內多發病灶，術前充分溝通，手術僅切除引起惡性顱內壓增高、占位效應明顯、短期威脅病人生命的病灶。術中見病灶呈多樣性，無明顯邊界，可呈囊性、囊實性及實性，實性病變呈灰白色，囊液呈淡黃色，質地相對柔軟，血供較豐富，部分腫瘤內可見出血。

1.5 術后放化療 排除放化療禁忌后，給予調強放療：全腦放療劑量30 Gy/10次，術區及顱內殘留病灶根據病灶大小局部加量至45～60 Gy。放療結束后繼續給予4～6周期依托泊苷（100 mg/m2，第一天至第三天）+順鉑（75 mg/m2，第一天）方案化療，每周期21 d。

2 結果

2.1 手術結果3例單發病灶均達到術中顯微鏡下全切除（圖1、2），其中1例拒絕進一步放化療，另2例術后均行放療。顱內多發病灶12例中，術后僅行放療8例，同時行放化療4例。術后病理檢查診斷為小細胞神經內分泌癌9例，大細胞神經內分泌癌6例。

圖1 左側額葉大細胞神經內分泌癌手術前后MRI表現

2.2 隨訪結果15 例術后隨訪1～12 個月。14 例死亡，平均生存時間8個月；1例隨訪12個月生活基本自理。

3 討論

神經內分泌癌起源于具有內分泌功能的神經組織，幾乎可以出現在任何器官，以肺部和消化系統最為常見[5，6]。顱內神經內分泌癌是中樞神經系統罕見的高度惡性腫瘤，可分為原發性和轉移性兩類。顱內原發性神經內分泌癌十分罕見[7，8]，臨床常見的顱內神經內分泌癌主要是轉移性，多數為肺部病變腦轉移。顱內神經內分泌癌惡性程度高，術前誤診率高，預后差[9]。本文15 例術前診斷均不明確，2 例幕上腦內單發腫瘤術前考慮膠質瘤，其中1 例第四腦室腫瘤考慮髓母細胞瘤；9 例原發病灶位于肺部，4例位于胃腸道，1 例位于子宮頸，1 例未發現顱外病灶。

圖2 左側枕葉小細胞神經內分泌癌術前MRI表現、術后頭顱CT復查

3.1 臨床及影像學特征 顱內神經內分泌癌的臨床表現無特征性，通常起病隱匿，病程較短，多數表現為頭痛、惡心、嘔吐等顱內壓增高癥狀。病灶位于功能區時，可能出現肢體活動障礙、語言障礙、視力障礙等。本文15例內分泌功能檢查均未見異常，術前診斷困難，影像學診斷誤診率較高[10]。頭顱CT 顯示為等、低或稍高密度，增強多為明顯而較均勻或環形強化，瘤內可見囊變，為瘤內出血和壞死。本文9例頭顱CT 表現為等密度影，4 例表現為低密度影，2例為高密度影（術中證實瘤內有出血）。MRI 檢查T1WI 可為等、低混雜信號，T2WI 可呈高、低混雜信號，增強后明顯強化，瘤周水腫明顯，部分腫瘤內部有出血壞死，部分病例可見腦內多發病灶，如病變單發則與膠質瘤鑒別難度大[10]。免疫組織化學檢查顯示，神經內分泌癌至少表達一種神經內分泌標志物（Syn、CgA、CD56等），其中NSE敏感性較強但特異性略差，CgA和Syn敏感性、特異性強，常用作診斷指標[11]。本文15例術后病理確診為神經內分泌癌。

3.2 顱內內分泌癌的治療和預后 顱內內分泌癌臨床罕見，目前還沒有標準化的治療方案[10，12]。顱內原發性且無明顯占位效應的神經內分泌癌，可行立體定向穿刺活檢術，明確病理性質，為進一步放化療提供基礎。顱內單發病灶且占位效應明顯或者多發病灶有局部占位效應明顯，不管是原發性和轉移性神經內分泌癌，在保留功能的情況下，應盡量全切除腫瘤；對于非功能區的單發病灶，可以適當地擴大切除，術后輔助以放、化療。本文15例中，術后10例僅行放療，4例同時行放化療，1例拒絕放化療；隨訪結果顯示術后放化療對病人是有獲益的。本文病例均未接受伽瑪刀治療。有文獻報道顱內神經內分泌癌術后行伽瑪刀治療可使病人獲益[4]。另外，顱內神經內分泌癌的化療藥物主要使用依托泊苷、順鉑以及替莫唑胺，但具體的化療方案目前還不統一[13]。惡性腫瘤的靶向治療研究進展很快，但顱內神經內分泌癌發病率低，大樣本臨床及基礎研究難以開展，靶向治療相關研究相對缺乏。但有文獻報道EGFR酪氨酸激酶抑制劑和血管生成抑制劑可用于神經內分泌肺癌的顱內轉移，能夠部分改善病人的預后[4，5]。

綜上所述，顱內神經內分泌癌臨床罕見，的治療方案要結合病變的部位、病人臨床表現及術后病理結果等因素綜合決定，多數病人仍以手術切除為主，術后輔以放、化療，規范的治療方案仍有待進一步研究。